2016年10月9日，在《Ultrasound in Obstetrics & Gynecology》上一篇名为“Managing pregnancy of unknown location based on initial serum progesterone and serial serum hCG levels: development and validation of a two-step triage protocol”的研究论文被发表，本研究旨在使用更大的未知位置妊娠（PUL）队列开发一种结合初始血清黄体酮水平和人绒毛膜促性腺激素（hCG）比率的新型两步方案，只需一次就诊即可排出一些PUL。
PUL的管理可能时间过长且成本高昂，并且缺乏一致性。血清生物标志物人绒毛膜促性腺激素（hCG）和/或黄体酮用于指导管理。PUL预测现在侧重于将PUL分类为并发症的低风险或高风险。低风险意味着最终结果是宫内妊娠（IUP）或失败PUL（FPUL），高风险最终结果是宫外孕（EP）或持续性PUL（PPUL）。风险分层可以合理化资源，以便患有低风险PUL的女性避免不必要的额外血液检查、去医院就诊和超声波扫描，同时将资源集中在潜在危及生命的EP风险更大的高风险PUL上。为了使这种资源精简安全，用于确定风险的分类工具必须准确，特别是在EP分类方面。不可避免地，一些EP会被错误地归类为低风险，但许多EP可能会在没有伤害的情况下解决，特别是如果它们与初始黄体酮低或hCG水平下降有关。为避免不必要的就诊和血液检查，用于管理PUL的血清激素水平的解释需要标准化。我们之前发表的M4模型是在相对较少的PUL上开发的，至少需要两次访问。本研究的目的是使用更大的PUL队列开发一种结合初始血清黄体酮水平和hCG比率的新型两步方案，只需一次就诊即可排出一些PUL。
这项关于诊断准确性的观察性队列研究涉及对两家伦敦大学教学医院早期妊娠评估单位（EPAU）的数据进行二次分析：圣乔治（SGH）医院和夏洛特女王和切尔西（QCCH）医院。纳入条件：女性在妊娠12周之前参加EPAU，要么无症状并接受超声检查以确认妊娠状态，要么出现疼痛、出血和/或剧吐等症状。2003年7月至2007年2月在SGH和2009年4月至2013年12月在QCCH使用标准化方案前瞻性收集了连续患有PUL的女性数据。我们排除了已知正在使用黄体酮补充剂的女性和初始hCG水平≤25IU/L的女性，因为这是大多数尿妊娠试验阴性的临界值。在大多数情况下，临床医生没有邀请这些PUL回来进行48小时hCG测试，而是在2周后进行了重复尿妊娠测试以确认阴性结果。数据被划分为开发数据集和时间验证数据集，每个中心内按时间顺序拆分。
使用多重插补处理大约48小时时初始血清黄体酮和hCG水平的缺失值。第二，在初始hCG后3天以上采集的hCG水平被认为是缺失的。对于方案的第一步，确定了初始黄体酮水平的临界值。事实上，我们知道hCG比率是比初始黄体酮水平更好的预测指标，因此我们的目标是将仅根据初始黄体酮水平将被归类为低风险的EP数量严格限制在最低限度。分类方案第二步的风险模型基于多项逻辑回归。我们将初始hCG水平、hCG比率和初始黄体酮水平视为预测因子，并使用多变量分数多项式的方法来帮助确定这些变量是否具有线性效应，如果没有，则帮助选择最佳转换。此外，我们还考虑了hCG比率和黄体酮之间的交互作用项。
第一步，基于发育数据中初始黄体酮临界值范围为≤2至≤10nmol/L的性能，我们将低风险定义为血清黄体酮水平为≤2nmol/L。
第二步，为M6选择了以下变量P型号：log（初始hCG）、log（初始黄体酮）、log（hCG比值）、log（hCG比值）2以及log（hCG比值）和log（初始黄体酮）之间的相互作用。使用自然对数。应用M6NP的模型不使用log（初始黄体酮）以及log（初始黄体酮）和log（hCG比值）之间的交互作用，尽管对这两个项的联合似然比检验表明它们具有很强的影响（P<0.0001）。
选定的黄体酮临界值（≤2nmol/L定义低风险）将210/1304（16.1%）患者在初次就诊时归类为低风险。在这210例病例中，有206例最终结果证实它们不是EP（即FPUL或IUP;净现值98.1%）。138个EP中有4个被归类为低风险，灵敏度为97.1%（134/138）。最后，当仅应用第1步时，960/1166FPUL和IUP被归类为高风险（FPR，82.3%）。
当根据步骤1将所有1094个PUL归类为高风险时，使用M6P作为方案的第二步，另外600人（54.8%）被重新归类为低风险，NPV为98.8%（593/600），灵敏度为94.8%（127/134，即7个EP被归类为低风险）和FPR为38.2%（367/960）。
综上所述，两步方案将62.1%PUL归类为低风险（810/1304），NPV为98.6%（799/810），灵敏度为92.0%（127/138）（即11个EP被错误分类为低风险），FPR为31.5%（367/1166）（表3）。使用M6时NP的模型作为第二步，57.8%的PUL被归类为低风险，NPV为98.1%，灵敏度为89.9%，FPR为36.5%。
3. 使用M6时的验证性能P（或M6NP的）作为单步方法的孤立模型
单独应用M6P模型（即不包含第一步流程）时，将60.5%PUL（789/1304）归类为低风险，NPV为99.1%（782/789），EP敏感性为94.9%（131/138）（即7个EP被错误分类为低风险），FPR为32.9%（384/1166）（表3）。预测EP与其他PUL的AUC为0.903（95%CI，0.880–0.922）。M6NP模型将54.9%的PUL归类为低风险，NPV为98.6%，敏感性为92.8%（128/138），FPR为39.5%。EP与其他PUL的AUC为0.870（95%CI，0.837–0.897）。M6给出的EP估计风险P和M6NP的模型如校准图所示，即使分别对两个中心进行评估结果依然如此。
我们描述的两步方案提供了一种有效的策略来选择低风险病例，其中随访可以减少到最低限度，同时将资源集中用于携带EP风险最高的女性。我们相信，使用该协议将使PUL管理的血清激素水平的解释更加直接，尤其便于经验不足的医护人员在非工作时间（如夜间或周末）操作。此举有望提升临床决策的一致性，并减少患者的就诊次数和干预措施。
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