解密循环酮体与肺癌及呼吸系统疾病的关联：基于孟德尔随机化的大规模GWAS分析

*肺癌及其亚型 

本研究发现，3-OHB水平升高显著降低肺癌总体风险（OR=0.771, 95% CI=0.648–0.916, PFDR=0.006），尤其对SCLC（OR=0.485, 95% CI=0.301–0.781, PFDR=0.006）具有显著的保护作用。然而，对于鳞状细胞肺癌（OR=0.890, 95% CI=0.664–1.193, PFDR=0.437）和肺腺癌（OR=0.813, 95% CI=0.640–1.033, PFDR=0.121），3-OHB未表现出显著影响。此外，AcAc和丙酮水平与肺癌及其亚型均未发现显著关联。

为进一步验证研究结果，作者进行了重复性MR分析，使用不同的GWAS数据库，发现结论一致：3-OHB水平升高可降低肺癌和SCLC风险。

敏感性分析结果表明，Cochran Q检验和MR-Egger回归均未检测到显著异质性或多效性干扰。MR-PRESSO分析也未发现方向性多效性问题，逐一排除法（LOO）未显示存在显著影响分析结果的单核苷酸多态性（SNP）。此外，漏斗图对称性分析进一步支持结论的稳健性。逆向MR分析与Steiger检验结果一致，均未发现反向因果关系。

* 呼吸系统疾病 

3-OHB水平与哮喘、COPD和慢性支气管炎的风险降低密切相关：哮喘：OR=0.585, 95% CI=0.395–0.867, PFDR=0.010；COPD：OR=0.716, 95% CI=0.562–0.912, PFDR=0.008；慢性支气管炎：OR=0.714, 95% CI=0.533–0.955, PFDR=0.045。此外，提高3-OHB水平还改善了肺功能（以FEV1/FVC比值为代表，OR=0.978, 95% CI=0.959–0.998, PFDR=0.008）。

与肺癌研究一致，AcAc和丙酮水平与上述呼吸系统疾病的风险均无显著关联。研究进一步通过重复MR分析以及对FinnGen数据库的整合，验证了结果的稳定性。虽然不同方法下结果存在细微差异，但总体趋势显示：3-OHB的升高对哮喘、COPD和慢性支气管炎具有保护作用。

值得注意的是，尽管MR分析显示3-OHB对COPD的保护作用，但分析过程中检测到显著的异质性，这可能提示部分SNP通过其他途径影响COPD风险，而非仅通过3-OHB。进一步分析发现，这种异质性主要集中于个别工具变量，多效性可能是部分因果推断结果减弱的原因之一。

* 异常代谢的潜在机制 

作为脂肪酸代谢的关键产物，3-OHB除了作为清洁的能量来源，还可能通过调节免疫反应和抗炎机制对呼吸系统疾病起到保护作用。例如，动物实验发现，增加3-OHB水平可减轻肥胖哮喘小鼠的气道高反应性。此外，研究表明，3-OHB与氧化应激和炎症标志物降低密切相关，这可能进一步解释其保护作用。

基于STROBE-MR标准设计，选用显著相关（P<5×10-⁸）的SNPs作为工具变量，并通过连锁不平衡校正（R²<0.001）确保独立性。

暴露数据来自UK Biobank的高通量代谢组学分析，结局数据涵盖肺癌（包括亚型）和呼吸系统疾病（哮喘、COPD、慢性支气管炎）。

使用R软件（4.3.1版）的TwoSampleMR包进行因果推断，采用IVW法为主、加权中值估计和MR-PRESSO等补充方法，以增强结果稳健性。

通过Cochran Q检验和MR-Egger回归验证异质性与多效性，并进行LOO以评估特定SNP的影响。

本研究首次利用孟德尔随机化分析揭示3-OHB在肺癌及呼吸系统疾病中的潜在保护作用，尤其是在SCLC和哮喘中的显著效果。这一发现为3-OHB在疾病预防与治疗中的潜在应用提供了遗传学依据。同时，结合酮体生成相关干预（如生酮饮食、间歇性禁食和运动），研究结果为开发呼吸系统疾病的新型治疗策略提供了方向。

尽管结果具有显著性和稳健性，研究仍存在种族局限性（主要基于欧洲人群数据）及可能的多效性干扰。未来可进一步结合其他种族数据与蛋白质组学研究，探索3-OHB在疾病中的具体分子机制。