妊娠早期不良妊娠结局与胎盘生物标志物之间的关联：一项前瞻性队列研究

几十年来，在妊娠早期识别妊娠并发症风险增加的妇女一直是产前保健的标准要素，在病史或产科病史中具有高风险特征的妇女需要接受更细致的护理模式。在过去的20年中，许多研究已经确定了孕早期母体血清蛋白质水平与APO风险之间的关联。这些关联强调，导致APO的病理生理途径通常起源于妊娠早期发生的过程，例如胎盘生长和侵袭。此外，它们在临床上还用于识别患有早产型先兆子痫和死产等疾病的高危妇女。在这些蛋白质中，PAPP-A、AFP、beta-hCG、PlGF和sFlt-1及其比率与妊娠不同阶段的APO有关。然而，目前对每个生物标志物与每个APO或APO组合在妊娠早期的相对重要性的认识有限。

妊娠结果预测（POP）研究是一项前瞻性队列研究，研究对象为2008年1月至2012年7月期间在Rosie医院（英国剑桥）进行孕早期超声检查的单胎活产、未产孕妇。

通过APO状态对蛋白质生物标志物的浓度进行描述性分析。使用Wilcoxon秩和检验比较浓度的分布。为了进一步分析，计算了每种蛋白质生物标志物的中位数（MoM）的倍数。这些在12周预约时根据胎龄（GA）和产妇体重以及样本处理时的样本储存时间进行调整，应用对数线性回归程序进行调整。对数转换、调整后的MoM被转换为z分数，指的是所有具有可用生物标志物测量的POP研究参与者。在整个人群中按APO状态计算生物标志物之间的Spearman秩相关性。对于每个APO，使用logistic回归估计生物标志物值每增加一个标准差（SD）时的比值比。然后使用STATA用户编写的'gvselect'命令将包括5个生物标志物在内的最佳子集变量选择应用于每个APO，并将logistic作为估计命令。简而言之，它对解释变量（在本例中为生物标志物）的所有可能组合进行详尽搜索，并为给定数量的生物标志物确定性能最佳的模型。对于最佳的1-5个生物标志物模型，计算贝叶斯信息标准（BIC）、Akaike信息标准（AIC）和受试者工作特征曲线下面积（AUC）。较低的AIC和BIC水平以及较高的AUC水平表示性能更好。在2-5个生物标志物模型中，使用10倍交叉验证和100次重复来校正AUC以消除过度拟合。

从表1可以看出两组之间的大多数母体特征具有可比性。患有APO的参与者自我报告的吸烟比例更高，她们的婴儿平均提前2周出生，出生体重约低800克。生物标志物浓度的分布在表1中按APO状态表示，表示为绝对浓度，此外还表示为仅在测量时针对GA调整的z分数。

图1显示与每个APO相关的每个生物标志物的比值比和95%置信区间（CI），并根据GA、产妇体重和样本储存时间进行调整。较低的PAPP-A、PlGF和sFlt-1值以及较高的AFP值与胎儿生长受限（FGR）和重度小于胎龄儿(SGA)、重度先兆子痫（PE）有关。β-hCG与PE和SGA的组合呈正相关。较低的PAPP-A、PlGF和sFlt-1以及较高的AFP也与早产（分为自发早产[sPTB]和诱导早产[iPTB]）相关。与PlGF相比，sFlt-1与sPTB呈更强的负相关，但iPTB并非如此。较高的AFP值似乎与不可存活期流产和死产有关。

在存在和不存在APO的情况下，Spearman秩相关性相似（图2）。观察到PAPP-A和sFlt-1之间的相关性最强（Spearman rho = 0.7）。其他相关性为适度或较弱。AFP与其他四种蛋白中的任何一种之间都没有显著关联。β-hCG与PAPP-A和sFlt-1水平呈弱正相关，但与PlGF无关。

POP研究中的最佳子集选择（图3）表明FGR与AFP、PlGF和PAPP-A三种生物标志物独立相关，从而产生最高的AUC。重度SGA的最佳组合仅包括PAPP-A和AFP。与PE+PTB最密切相关的生物标志物是PAPP-A（AUC=57.9%），而严重PE则是PlGF（AUC=62.3%）。PE和SGA的组合与PlGF、beta-hCG、AFP和PAPP-A四种生物标志物独立相关。sPTB生物标志物的最佳组合是AFP和sFlt-1，对于iPTB，最佳组合是AFP和PlGF。

通过本文我们发现，在随后经历APOs的女性中，孕早期PAPP-A、PlGF和sFlt-1水平较低，AFP水平较高，β-hCG水平没有差异。这种模式的例外是孕早期高水平的β-hCG与PE和SGA的组合特别相关，而高sFlt-1与不可存活期流产有关。在多变量分析中，我们发现最佳模型包括2或3种蛋白质，但蛋白质组合因情况而异，这表明这些严重妊娠并发症背后的早期胎盘病理生理学存在异质性。