多变量广义加性混合模型探究阿司匹林对孕期MAP和UtA-PI影响

目的：研究阿司匹林对早产先兆子痫高风险妇女的MAP和平均UtA-PI的影响。

方法：这是一项基于ASPRE试验的纵向二次分析，旨在探究阿司匹林对早产先兆子痫高风险妇女MAP和UtA-PI轨迹的影响。研究中，798名妇女接受150mg/天阿司匹林治疗，822名妇女接受安慰剂，并分别于基线、孕19-24、32-34和36周测量MAP和UtA-PI。研究人员使用包含治疗与孕周交互项的广义加性混合模型进行分析。

结果：在阿司匹林组的798名参与者和安慰剂组的822名参与者中，共进行了5951次MAP测量和5942次UtA-PI测量。两组MAP的原始值和MoM轨迹无显著差异（P值为0.340），而UtA-PI的原始值和MoM轨迹在阿司匹林组比安慰剂组下降更显著，主要差异在于妊娠20周前（P值为0.006）。

在阿司匹林组的798名参与者和安慰剂组的822名参与者中，共进行了5951次MAP测量和5942次UtA-PI测量（表1）。共有160名参与者发展为先兆子痫（阿司匹林组66名（8.3%），安慰剂组94名（11.4%）），其中包括48名发展为早产先兆子痫（阿司匹林组13名（1.6%），安慰剂组35名（4.3%））。

 多变量广义加性混合模型（GAMM）包括了以孕周为自变量的三次多项式样条函数，其自由度为3，与具有不同样条函数节点数的模型以及MAP的线性混合效应模型相比，提供了显著更好的拟合效果（BIC值分别为-24258（GAMM模型）和-24009（线性混合效应模型）；P<0.001）。同样，与具有不同样条函数节点数的模型以及UtA-PI的线性混合效应模型相比，GAMM模型也提供了显著更好的拟合效果（BIC值分别为-9498（GAMM模型）和-9339（线性混合效应模型）；P<0.001）。

表1显示了每组在不同随访时测量的次数以及每组妊娠12、22、32和36周时MAP和UtA-PI的估计几何平均值。

阿司匹林组和安慰剂组之间MAP的原始值和MoM值的轨迹没有显着差异（MAP的MoM分析：通过胎龄交互进行总体治疗的P=0.340）（图1a）。相比之下，两组之间UtA-PI的原始值和MoM值的轨迹存在显著差异，表明阿司匹林组的UtA-PI下降幅度比安慰剂组更大（UtA-PI的MoM分析：通过胎龄交互进行总体治疗的P=0.006）（图1b）。这种差异主要是由于第一样条段（11-20.3周，胎龄交互治疗的P=0.006）中平均UtA-PI的更明显降低所驱动的。

表2、3分别显示了GAMM对MAP MoM和UtA-PI MoM值预测的固定效应。MAP MoM值的估计和推断在仅限于1143名依从性为90%或更高的女性的敏感性分析或排除160名发生先兆子痫的女性的敏感性分析中没有显著差异（通过胎龄交互进行总体治疗的P值分别为0.270和0.640）。在敏感性分析中，UtA-PI MoM值的估计和推断也相似（通过胎龄第一样条相互作用治疗的P值分别为0.037和0.024）。

P：ASPRE试验在英国、西班牙、意大利、比利时、希腊和以色列的13家妇产医院进行，招募年龄＞18岁的单胎妊娠孕妇。

I：150 mg/d阿司匹林

C：安慰剂

O：MAP和UtA-PI

S：随机对照试验

重复的MAP和UtA-PI测量（以原始值和MoM表示）被对数转换以实现近似正态分布并稳定方差。鉴于不平衡的重复测量设计（约6%的测量时间不准确（全部出现在第三和第四次访问）），使用限制最大似然法对数据进行GAMM拟合，使用无结构协方差矩阵。这种灵活的模型允许包含连续预测因子的非线性函数，并通过引入随机效应来考虑个体内的相关性。鉴于孕周与log10 MAP和UtA-PI值之间存在非线性关系的证据，模型中包含了带有三个自由度（两个节点分别置于孕周20.3和32.4周，将数据分为三部分，大小相等）的自然三次样条项，以及个体随机截距和斜率。通过包括治疗和治疗与孕周交互作用的主效应，研究了阿司匹林组和安慰剂组的MAP和UtA-PI轨迹之间的差异。为了考虑基线风险，还对孕早期估计的早产先兆子痫风险进行了调整。当孕周交互作用项的两尾P值在0.05的α水平上具有统计学意义时，认为治疗组之间的轨迹存在差异。以相应的95%置信区间表示估计的边缘均值，并以图形方式呈现轨迹。

进行了两项敏感性分析：第一项仅限于报告治疗依从性达到90%或以上的女性；第二项仅限于未发生先兆子痫的女性，以消除阿司匹林组中早产先兆子痫发生率降低可能对观察到的MAP和UtA-PI轨迹差异产生的任何影响。统计分析采用R统计软件包进行，使用lme4和gamm4包来拟合混合效应模型。

这项研究使用ASPRE试验的重复测量数据，分析了阿司匹林对妊娠期MAP和UtA-PI轨迹的影响。使用广义加性混合模型，并加入自然立方样条函数和随机效应，以处理数据的重复测量和非线性趋势。结果表明，阿司匹林对MAP轨迹没有显著影响，但会导致UtA-PI轨迹下降更明显，尤其是在孕20周之前。

Rolnik DL, Syngelaki A, O'Gorman N, Wright D, Poon LC, Nicolaides KH. ASPRE trial: effects of aspirin on mean arterial blood pressure and uterine artery pulsatility index trajectories in pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol. 2023 Jun;61(6):691-697.