用什么方法可以将转录组学、蛋白组学、代谢组学串联起来？答案当然是孟德尔随机化！

研究背景

研究思路

作者采用双样本孟德尔随机化（MR）研究血浆代谢物和蛋白质对不同EC亚型风险的影响。进一步采用通路分析、转录组分析和网络分析来阐明不同EC组织类型发病机制背后的基因-蛋白质-代谢物相互作用。

数据来源

可通过GWAS目录（https://www.ebi.ac.uk/gwas/）公开获取。该研究涵盖了121885名具有欧洲血统的参与者，其中包括12906例EC患者和108979例对照。根据EC的组织学亚型，进一步分为子宫内膜样EC（8758例）和非子宫内膜样（浆液性癌、癌肉瘤、透明细胞癌或粘液癌）EC（1230例）。

涉及1091种血液代谢物和309种代谢物比率的GWAS，其完整统计摘要可通过GWAS目录（https://www.ebi.ac.uk/gwas/）公开获取。

Sun等人从人类血浆蛋白质组基因组图谱中获得了3283种蛋白质的GWAS统计摘要。该数据可从GWAS目录获得（https://www.ebi.ac.uk/gwas/）。

主要结果

作者估计了这些代谢物/代谢物比率与EC之间的因果关系，并总共确定了171个提示性关联（P<0.05），其中整体EC中有65个提示性关联，子宫内膜样EC中有66个提示性关联，非子宫内膜样EC中有40个提示性关联（图2A–C）。使用逆方差加权（IVW）方法，可以观察到四个具有多重检验校正显著性的因果关联，即雄烯二醇（3beta,17beta）单硫酸盐的丰度较高与EC风险的增加显著相关；雄烯二醇（3beta,17beta）单硫酸盐和5α-雄烷-3α,17β-二醇二硫酸盐的丰度较高与子宫内膜样EC风险的增加显著相关；4-甲基己酰谷氨酰胺含量较高与非子宫内膜样EC风险增加显著相关。Cochran Q检验和MR-Egger截距分析表明未检测到异质性和水平多效性。重叠代谢物有四种，而62种专属于子宫内膜样EC，36种专属于非子宫内膜样EC（图2A）。

代谢途径分析确定了子宫内膜样EC中的三条重要代谢途径和非子宫内膜样EC中的六条重要代谢途径（图2D）。

随后，作者对血浆蛋白进行了额外分析，确定了总共257个提示性关联（P<0.05）（图3A-C）。使用IVW方法可以观察到两个具有多重检验校正显著性的因果关联，即IL2RB和LAG3的丰度较高与子宫内膜样EC风险降低显著相关。Cochran Q检验和MR-Egger截距分析表明未检测到异质性和水平多效性。与子宫内膜样EC和非子宫内膜样EC均有正相关蛋白质的top5是RAB14、SLC41A2、CFI、APLP2、QSOX2，与这两种类型均有负相关蛋白质的top5是TUFT1、TJP1、ICAM2、IL2RB和LAG3（图3B）。

GO富集分析揭示了两种亚型的生物过程、细胞成分和分子功能的差异（图3D）。蛋白质通路分析在子宫内膜样EC中发现了6条显著的KEGG通路，在非子宫内膜样EC中发现了22条显著的KEGG通路（图3D）。两种组织学类型的EC之间蛋白质通路的重叠是细胞因子-细胞因子受体相互作用通路和MAPK信号通路。

作者将TCGA数据库中的差异基因与先前MR结果中与EC相关的蛋白质进行了比较（图4A-C）。在子宫内膜样EC中鉴定了七种重叠蛋白质（RGMA、NRXN2、EVA1C、SLC14A1、SLC6A14、SCUBE1和FGF8），在非子宫内膜样EC中鉴定了六种重叠蛋白质（IL32、GRB7、L1CAM、CCL25、GGT2和PSG5）（图4D）。作者还在RNA和蛋白质水平上展示了两种亚型中调节的常见KEGG通路（图4E）。

最后，对先前MR结果中与EC相关的重叠蛋白质和代谢物进行了网络分析，以确定共调节的节点（图5）。在子宫内膜样EC中，有许多与SCUBE1、RGMA和EVA1C相关的代谢物。对于非子宫内膜样EC，PSG5、L1CAM、GGT2和IL32是通过与代谢物相互作用参与非子宫内膜样EC发病机制的重要蛋白质，这表明两种EC组织学亚型之间共调节网络存在差异。

文章小结

本研究揭示了血浆代谢物和蛋白质与两种EC亚型之间的因果关系。在代谢物和蛋白质水平上，子宫内膜样EC和非子宫内膜样EC之间存在显著差异。这些发现为基因-蛋白质-代谢物相互作用提供了新的见解，可能会影响未来的EC治疗。