横断面调查+遗传学方法:血清糖化血红蛋白水平与女性不孕症之间的关联

不孕症是一个普遍的公共卫生问题，影响着全球数百万女性，并造成了巨大的身体、情感和经济负担。不孕症的定义是经过一年的定期、无保护措施后无法怀孕，危险因素包括遗传、环境和生活方式因素。最近，血糖控制等代谢因素已成为生殖健康结局的潜在贡献者。血清糖化血红蛋白是长期血糖调节的可靠指标，已被广泛研究与糖尿病和心血管疾病的关系。然而，其对女性不孕症的潜在影响尚未得到彻底调查，值得进一步探索。

本研究利用2017年至2020年间收集的全国健康和营养检查调查的数据。共筛选了15,560名研究参与者。回答“您是否曾经尝试过在至少一年内怀孕而没有怀孕”的20-45岁女性（n = 1673）被纳入本研究。我们排除了在调查时血清糖化血红蛋白（n = 80）、高血压（n = 2）、高脂血症（n = 4）和体重指数（BMI）（n = 9）数据缺失的参与者。最后，我们的研究包括1578名参与者。

本研究利用全国健康和营养检查调查2017-2020和孟德尔随机化分析的数据，调查了血清糖化血红蛋白水平与女性不孕症之间的关联。对1578名20-45岁尝试怀孕至少一年的女性进行了一项横断面研究。通过多变量logistic回归模型调整协变量分析血清糖化血红蛋白水平与不孕状态的关系。此外，根据糖尿病诊断进行亚组分析，分为正常（<5.7%）、糖尿病前期（5.7-6.4%）和糖尿病（≥6.5%）。然后，孟德尔随机化分析采用单核苷酸多态性作为工具变量来评估血清糖化血红蛋白水平与不孕症之间的因果关系。最后，进行敏感性分析评估结果的稳健性。

1、血清糖化血红蛋白水平与不孕症之间的关联

表2显示了三种不同模型中血清糖化血红蛋白水平与不孕症之间的关联。对于血清糖化血红蛋白水平作为连续变量，血清糖化血红蛋白水平每增加1%与较高的不孕风险显著相关。当对血清糖化血红蛋白水平进行分类时，使用血清糖化血红蛋白水平< 5.7%作为参考，在模型3中，血清糖化血红蛋白水平≥ 6.5%与血清糖化血红蛋白水平< 5.7%相比，不孕风险显著增加。总体而言，较高的血清糖化血红蛋白水平与不孕风险增加显著相关，无论是作为连续变量还是分类变量，在血清糖化血红蛋白水平≥ 6.5%时观察到最强的关联。

鉴于在多变量回归模型中观察到的血清糖化血红蛋白水平与女性不孕症之间存在显著关联，我们进一步分析了这两个因素之间的潜在因果关系。在协调单核苷酸多态性效应后，我们分别确定了17个和23个单核苷酸多态性作为血清糖化血红蛋白水平和女性不孕症的工具变量。每个F统计量都大于10，表明我们的工具变量没有受到弱工具偏倚的影响。Cochran Q检验和MR-Egger截距表明，在双向孟德尔随机化分析中没有多效性或水平异质性的证据（表3）。此外，孟德尔随机化多效性残差和异常值（MR-PRESSO）分析未检测到影响血清糖化血红蛋白水平与女性不孕症之间关系的水平多效性效应或异常值。

 在双向孟德尔随机化分析中，我们应用了几种替代孟德尔随机化方法来评估因果关系。具体来说，主要分析方法逆方差加权（IVW）在遗传预测的血清糖化血红蛋白水平与女性不孕症之间存在显着的因果关系 。 就各种孟德尔随机化方法的因果效应的方向和大小而言，结果是一致的。这些分析的综合散点图和森林图分别如图1和图2所示。在反向孟德尔随机化分析中，评估女性不孕症对血清糖化血红蛋白水平的影响，我们没有发现因果效应的遗传证据（表S3）。

图1. HbA1c水平对女性不孕症因果估计的散点图

图2. HbA1c水平对女性不孕症的因果估计的森林图

进行敏感性分析以确定孟德尔随机化结果的稳健性。异质性检验（IVW和MR-Egger方法中的Cochran Q检验）用于检查每个工具变量之间的差异;p < 0.05表示存在异质性。此外，还进行了MR-Egger回归，可用于检测遗传变异的定向多效性。回归方程的截距为零或截距项的不显著p值（p>0.05）表明没有平均多效性偏倚。最后，进行留一法分析，以评估孟德尔随机化结果是否受到特定单核苷酸多态性的强烈驱动。留一法分析表明，没有单个单核苷酸多态性负责驱动观察到的关联（图3）。

图3. 留一法分析HbA1c水平与女性不孕之间的关系

本文将全国健康和营养检查调查2017-2020的观测数据与孟德尔随机化分析相结合。通过全面评估多个因素并利用大样本量，我们能够调整多变量回归模型中的各种混杂因素，为分析血清糖化血红蛋白水平与女性不孕症之间的关系提供强大的统计能力。此外，孟德尔随机化方法有助于减少未测量的混杂因素和反向因果偏倚，从而提高我们研究结果的可靠性。我们的研究提供了证据表明，血清糖化血红蛋白水平升高与女性不孕症风险增加有关，突出了血糖控制在生殖健康管理中的重要性。未来的研究应侧重于纵向研究，以确认这些发现并探索潜在机制。此外，调查血糖控制干预对不孕症结局的影响可以为临床实践提供有价值的见解。总体而言，本研究强调医疗保健提供者需要将血糖控制视为管理女性生殖健康的关键因素。监测和管理血清糖化血红蛋白水平不仅可以改善整体健康状况，还可以提高生殖结果。