发布时间： 2024-11-20 09:40:47
2024年10月23日，一篇题为Causal associations between the insulin-like growth factor family and sarcopenia: a bidirectional Mendelian randomization study的孟德尔随机化研究论文发表于《Front Endocrinol》，作者为中国学者。
这项研究旨在通过双向孟德尔随机化（MR）分析，利用双样本数据，从遗传学角度探索胰岛素样生长因子（IGF）家族成员与肌少症之间的潜在因果关系。
01
摘要与主要研究
1.1 摘要
研究分别将IGF家族的五个基因预测因子（IGF-1、IGF-1R、IGF-2R、IGFBP-3、IGFBP-7）和肌少症的四个相关特征（低握力、附肢瘦体质量、全身无脂肪体质量和步行速度）作为两个样本，进行两样本MR分析。
正向MR分析
IGF-1水平升高能降低低握力风险（OR=0.936, 95% CI=0.892-0.983, P=0.008），增加附肢瘦体质量（OR=1.125, 95% CI=1.070-1.182, P=0.000）和全身无脂肪体质量（OR=1.076, 95% CI=1.047-1.106, P=0.000），从而降低肌少症风险。IGF-1R升高有助于全身无脂肪体质量增加（OR=1.023, 95% CI=1.008-1.038, P=0.002）。IGFBP-3和IGFBP-7升高与附肢瘦体质量显著增加相关（OR=1.034, 95% CI=1.024-1.044, P=0.000；OR=1.020, 95% CI=1.010-1.030, P=0.000）。
反向MR分析
握力下降可能会提高IGF-1水平（OR=1.243, 95% CI=1.026-1.505, P=0.027），而附肢瘦体质量、全身无脂肪体质量改善以及步行速度增加均与IGF-1水平下降相关（OR=0.902, 95% CI=0.877-0.927, P=0.000；OR=0.903, 95% CI=0.859-0.949, P=0.000；OR=0.209, 95% CI=0.051-0.862, P=0.045）。握力下降还可能提高IGF-1R水平（OR=1.454, 95% CI=1.108-1.909, P=0.007），而附肢瘦体质量增加会促进IGFBP-1高表达（OR=1.314, 95% CI=1.003-1.722, P=0.047）。
1.2 正向MR分析
在分析中，纳入了IGF家族的五个成分以鉴别潜在的SNP。逆方差加权（IVW）分析结果显示，IGF-1水平升高可降低握力下降的风险（OR=0.936, 95% CI=0.892-0.983, P=0.008），同时改善附肢瘦体质量（OR=1.125, 95% CI=1.070-1.182, P=0.000）和全身无脂肪体质量（OR=1.076, 95% CI=1.047-1.106, P=0.000）。IGF-1水平与步行速度未见显著关联（OR=1.001, 95% CI=0.991-1.012, P=0.826）。IGFBP-3和IGFBP-7水平升高与附肢瘦体质量的增加显著相关（OR=1.034, 95% CI=1.024-1.044, P=0.000；OR=1.020, 95% CI=1.010-1.030, P=0.000），有助于提升肌肉质量并降低肌少症风险。IGF-2R与肌少症相关特征无显著关联。IGF-1、IGF-1R、IGFBP-3和IGFBP-7未检测到异质性，IGF-1与握力、附肢瘦体质量、全身无脂肪体质量之间未发现潜在水平多效性。Cochran’s Q检验的P值均大于0.1，留一法分析表明因果效应不受特定工具变量的影响。
1.3 反向MR分析
IVW分析显示，握力下降显著提高了IGF-1（OR=1.243, 95% CI=1.026-1.505, P=0.027）和IGF-1R（OR=1.454, 95% CI=1.108-1.909, P=0.007）水平。附肢瘦体质量的增加可能提高IGFBP-1水平（OR=1.314, 95% CI=1.003-1.722, P=0.047）。握力下降、附肢瘦体质量、全身无脂肪体质量和步行速度均未检测到异质性，与IGF-1之间未发现水平多效性。握力下降与IGF-1R以及附肢瘦体质量与IGFBP-1之间也未见水平多效性。留一法分析显示结果具有良好的稳定性。
02
统计学方法
2.1 研究设计
孟德尔随机化（MR）是一种方法，利用与暴露相关的遗传变异（如工具变量，IVs），评估暴露对感兴趣的临床结果的因果效应。在进行MR分析时，选择的单核苷酸多态性（SNPs）需满足三个假设：与暴露因素有强关联、未与其他混杂因素相关、仅通过暴露因素影响结果，不通过其他路径作用。实验数据的有效性依赖于三个假设的同时满足。为确保结果可靠性，依据全基因组显著性阈值标准（p<5×10⁻⁸）选择与暴露强相关的SNPs作为IVs。最终筛选出五个主要成员作为样本进行分析。
2.2 数据来源
IGF家族成员的SNPs提取自UK Biobank公开可用的全基因组关联研究（GWAS）。分析涉及三个独立的队列研究：UK Biobank队列、KORA队列研究以及INTERVAL研究。低握力强度数据来自综合GWAS的荟萃分析。附肢瘦体质量（ALM）的汇总统计数据来自UK Biobank的GWAS。常规步速和全身无脂肪体质量的汇总统计数据提取自UK Biobank的GWAS数据。
2.3 工具变量
工具变量的选择遵循MR的三大假设。符合全基因组显著性阈值（p < 5×10⁻⁸）的SNPs被提取作为IVs，并满足10,000 kb范围内的连锁不平衡（r² < 0.001），以确保SNPs的独立性。为减少混杂变量影响，通过PhenoScanner V2筛除与结局相关的SNPs，随后使用MR-PRESSO消除潜在异常SNPs。通过计算R²和F统计量评估IVs的稳健性，F统计量低于10的IVs被排除，以减少弱工具变量引起的偏倚。
2.4 MR分析
使用R软件（4.3.2版）的TwoSampleMR包进行双样本MR分析，评估暴露与结局的关系。选定有效的SNP后，主要采用逆方差加权（IVW）进行MR分析。同时，权重中位估计法（WME）和MR-Egger回归作为IVW的补充分析方法。当暴露因素仅用一个SNP作为IV时，采用Walt比率（WR）评估暴露变量对结局变量的因果影响。MR分析结果以β系数、OR及其95%CI表示，显著性阈值为P<0.05，并采用Benjamini & Hochberg（BH）校正调整P值。
2.5 可靠性评估
为确保结果的可靠性与稳健性，进行了包括Cochran’s Q检验、MR-Egger截距检验、漏斗图及逐一排除分析在内的敏感性分析。Cochran’s Q检验的P值≥0.05表示不存在异质性。MR-Egger截距检验评估水平多效性，P值≥0.05表示SNPs中无水平多效性。通过漏斗图直观检查效应分布的对称性，任何观察到的漏斗图不对称可能提示异质性。逐一排除法用于评估每个整体估计是否由单个SNP驱动，从而验证结果的可靠性与稳健性。
03
小结
这篇文献通过双向孟德尔随机化（MR）分析方法，研究了胰岛素样生长因子（IGF）家族与肌少症相关特征之间的潜在因果关系。文献结果显示，IGF-1等特定成员可能在肌少症的发生和进展中发挥重要作用，而反向因果分析支持肌少症相关特征对IGF家族某些成员的潜在影响。研究利用大规模欧洲人群数据，为探索肌少症和IGF家族的病理机制提供了重要依据，并为未来的干预策略奠定了基础。
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