心理健康与子宫内膜异位症：基因研究揭示的新发现

子宫内膜异位症的特点是子宫内膜细胞在子宫内膜之外异常生长，通常表现为月经疼痛和受孕困难等症状。观察性研究表明，子宫内膜异位症通常与精神障碍共病，包括焦虑和抑郁。这些联系的性质，是否是因果关系，仍在争论中，需要进一步的经验证据。我们采用双向 2 样本孟德尔随机化 （MR） 方法，利用全基因组关联研究数据来探索抑郁、焦虑、神经质和子宫内膜异位症之间的联系。为了仔细研究心理健康问题与子宫内膜异位症之间的因果关系，采用逆方差加权 （IVW） 作为主要分析工具，并辅以加权中位数估计、简单模式、加权模式和 MR-Egger 回归进行额外分析。为了检查反向因果关系的可能性，应用了反向MR。为了加强我们研究结果的可靠性，我们进行了敏感性分析，包括异质性检验、多效性检验和遗漏分析。IVW分析显示，抑郁症的遗传倾向与子宫内膜异位症的风险增加之间存在显着相关性[比值比（OR）=1.151,95%置信区间（CI）=1.025-1.293，P=.017]。 同样，神经质的遗传易感性与子宫内膜异位症的风险增加显著相关（OR = 1.128,95% CI = 1.038–1.226，P = .004）。然而，在焦虑的遗传易感性与子宫内膜异位症的发生之间没有发现因果关系。反向MR分析不支持子宫内膜异位症和精神疾病之间的双向遗传易感性。MR分析提供了支持抑郁症和神经质是子宫内膜异位症危险因素的观点的遗传数据。相反，它没有发现焦虑与子宫内膜异位症发展之间存在因果关系的证据。加强心理健康治疗应被视为预防子宫内膜异位症的措施。

通过提取结果GWAS数据并合并暴露和结果数据集，同时去除回文SNP和异常值，我们确定了最终的IV，以评估抑郁、焦虑、神经质和子宫内膜异位症之间的因果关系，分别由21、17和106个SNP组成。在反向MR分析中，旨在评估子宫内膜异位症对抑郁、焦虑和神经质的影响，我们提取了11个抑郁SNP，11个焦虑SNP和8个神经质SNP。该研究表明，在本次 MR 分析中，IV 的 F 统计量超过 20，表明弱工具变量偏倚的风险最小，如 S1，补充数字内容，https://links.lww.com/MD/N125 和 S2，补充数字内容，https://links.lww.com/MD/N126 表所示。此外，在查阅人类基因型-表型关联数据库后，未发现与潜在危险因素相关的SNP。

关于抑郁症对子宫内膜异位症影响的 MR 结果如图 2 和图 3 所示。采用 IVW 方法，将 21 个抑郁症相关 SNP 作为 IV，观察到抑郁症的遗传易感性与子宫内膜异位症风险增加之间存在显着关联 （OR = 1.151,95% CI = 1.025–1.293，P = .017）。 这种关联在加权中位数分析中持续存在，表明不同 MR 方法的结果一致。根据 IVW 和 MR-Egger 结果，异质性的 Cochran Q 检验显示 IV 之间没有异质性的证据 （P = .98）。此外，MR-Egger 回归没有显示潜在的水平多效性迹象 （Egger 截距 = 0.013，P = .33）。

关于焦虑对子宫内膜异位症影响的MR结果如图2所示。使用 17 个焦虑相关 SNP 作为 IV 并采用 IVW 方法，我们没有发现焦虑与子宫内膜异位症之间存在因果关系的证据 （OR = 1.042,95% CI = 0.921–1.179，P = .516）。 这一结论在加权中位数分析中保持一致，MR-Egger 截距检验未显示水平多效性的迹象（Egger 截距 = 0.011，P = .43）。

关于神经质对子宫内膜异位症影响的MR结果如图2和图4所示。通过IVW方法分析106个与神经质相关的SNP作为IVs，揭示了令人信服的证据，将神经质与子宫内膜异位症的风险增加联系起来（OR=1.128,95%CI=1.038-1.226，P=.004; 图2）。然而，IVW 结果 （P = .01） 和 MR-Egger （P = .02） 都显示出显着的异质性。此外，MR-Egger 回归未提示水平多效性 （Egger 截距 = -0.015，P = .21）。 通过留一分析和散点图的进一步验证证实，没有单个SNP驱动观察到的因果关系。

关于子宫内膜异位症对精神疾病影响的 MR 结果如图 5 所示。利用与子宫内膜异位症相关的 11 个 SNP 作为 IV，我们使用 IVW 方法的分析显示与抑郁症没有显着关联 （OR = 0.997,95% CI：0.920–1.097，P = .931）。 同样，使用相同的 11 个 SNP 对焦虑的检查显示没有明显的因果关系 （OR = 1.009,95% CI：0.947–1.074，P = .791）。 此外，通过 IVW 方法使用 8 个与子宫内膜异位症相关的 SNP 进行神经质分析，没有产生明显的因果关系 （OR = 1.010,95% CI：0.964–1.058，P = .669）。 因此，MR 结果表明子宫内膜异位症与抑郁、焦虑或神经质之间没有因果关系。

IEU OpenGWAS项目（https://gwas.mrcieu.ac.uk）为精神疾病和子宫内膜异位症提供了最全面的GWAS数据集，所有这些都与欧洲血统的个人有关。精神疾病包括 3 种表型：抑郁、焦虑和神经质。对于抑郁症，该研究涉及分析449,414样本量中的24,184,163个SNP（13,559例和435,855个对照组）。焦虑研究包括 210,623 名参与者（12,513 例和 198,110 名对照）中的 16,380,449 个 SNP。在 374,323 人的队列中，通过 9851,867 个 SNP 探索了神经质。对于子宫内膜异位症，该数据集包含 77,257 名个体（8288 例和 68,969 名对照）中的 16,377,306 个 SNP。数据集的详细信息如表1所示。

对于 MR，IV 必须满足 3 个假设：工具变量必须与暴露密切相关;工具变量与混杂因素无关;工具变量仅通过暴露与结果相关联。因此，我们首先选择了焦虑和抑郁特征的SNP，P<5 ×10-6表示强关联。对于神经质 SNP，由于它们的丰度，我们将阈值设置为 P < 5 × 10-8 以获得强关联。其次，我们去除了连锁不平衡的SNP，r 2<0.001，kb = 10,000，以确保SNP的独立性。第三，我们消除了回文SNP，并从GWAS结果中提取了剩余的SNP，排除了任何缺失的SNP。第四，我们在Phenoscanner V2数据库中对与IV相关的表型进行了全基因组显着性搜索，以确定这些SNP是否与潜在的危险因素有关。最后，我们通过计算 F 统计量来量化遗传变异的稳健性，小于 10 的值表示工具变量的强度不足，导致其被排除在外。

完成这些程序后，我们选择特定的 SNP 作为进行 2 样本 MR 分析的最终 IV。此外，为了评估反向因果关系的可能性，进行了反向MR分析。在筛选与子宫内膜异位症相关的 SNP 时，P 值< 5 × 10−8 表示与 2 样本 MR 分析中使用的其他特定分析过程相同。

建立因果关系的主要策略是逆方差加权 （IVW） 方法，辅以 MR-Egger 等其他技术，加权中位数估计，简单模式，和加权模式分析。这些方法利用 SNP 作为 IV，专门设计用于验证暴露因素和结果之间的因果关系。对于每种方法，计算比值比 （OR）、95% 置信区间 （CI） 和 P 值。

为了确保我们研究的稳健性，我们在敏感性分析中采用了各种方法。这些方法包括异质性测试、多效性评估和遗漏分析，以评估我们所有的 MR 发现。采用多种方法进行敏感性分析。异质性分析主要用于检查所选SNP在估计因果效应方面的一致性。采用Cochran Q检验评估IVW和MR-Egger模型中单个SNP估计值之间的异质性，其中具有统计学意义的结果表明分析中存在显着的异质性。评估多效性的存在对于评估 MR 结果的可靠性至关重要。MR-Egger 截距检验用于测量 SNP 之间的多效性水平。当截距项在 MR-Egger 检验中达到统计学显著性时，它表示 MR 分析中具有显著的水平多效性。此外，还进行了“遗漏一”敏感性分析，包括去除单个 SNP 以检测 IV 中可能对结果产生重大影响的任何异常值。

使用 R（版本 4.3.2）进行统计评估，使用 2 样本 MR（版本 0.5.7）和 MRPRESSO（版本 1.0）软件包来执行 2 样本孟德尔随机化 （TSMR） 研究。统计显著性标准是小于 0.05 的 2 侧 P 值。

本研究通过双向 2 样本孟德尔随机化 （MR） 方法，利用全基因组关联研究数据，探索了抑郁、焦虑、神经质和子宫内膜异位症之间的联系。研究结果表明，抑郁症和神经质的遗传易感性与子宫内膜异位症的风险增加之间存在显着相关性，而焦虑与子宫内膜异位症之间没有发现因果关系。此外，反向MR分析也不支持子宫内膜异位症和精神疾病之间的双向遗传易感性。这些发现为心理健康问题与子宫内膜异位症之间的因果关系提供了新的遗传数据支持。研究结果强调了心理健康治疗在预防子宫内膜异位症中的重要性。此外，通过对抑郁、焦虑和神经质的MR分析，我们还发现了一些新的基因变异与心理健康问题的关联，这为未来的精神健康研究提供了重要的启示。综上所述，本研究为心理健康与子宫内膜异位症之间的关系提供了深入的遗传学证据，并为相关疾病的预防和治疗提供了新的视角。