COVID-19与青光眼：孟德尔随机化揭示的因果关系初步证据

2024年6月14日，一篇题为Mendelian randomization supports causality between COVID-19 and glaucoma的孟德尔随机化研究论文发表于《Medicine (Baltimore)》，作者为中国学者。

这项研究采用双向双样本孟德尔随机化（MR）方法研究2019年冠状病毒病（COVID-19）与青光眼之间是否存在因果关系。研究揭示了肠道微生物群与淋巴瘤之间的实质性因果关系，该 MR 分析提供了 COVID-19 与青光眼之间潜在因果关系的初步证据。

为了确定2019年冠状病毒病（COVID-19）与青光眼之间是否存在因果关系，采用2样本孟德尔随机化（MR）设计，采用逆方差加权的主要分析方法。采用异质性检验、多效性检验和留一法检验结果可靠性。根据 IEU 全基因组关联研究 （GWAS） 的数据，使用四组工具变量 （IV） 来调查 COVID-19 与青光眼风险之间的因果关系。结果显示，2组COVID-19（RELEASE）与青光眼风险显著相关[ID：EBI-a-GCST011071，OR（95%CI）=1.227（1.076-1.400），P=.002259;ID：EBI-a-GCST011073：OR （95% CI） = 1.164 （1.022–1.327），P = .022450;2 组 COVID-19 住院治疗与青光眼风险显著相关 （ID：ebi-a-GCST011081，OR （95% CI） = 1.156 （1.033–1.292），P = .011342;ID：EBI-a-GCST011082：OR （95% CI） = 1.097 （1.007–1.196），P = .034908）]。3种试验方法的灵敏度均为可接受（P > .05）。总之，该 MR 分析提供了 COVID-19 与青光眼之间潜在因果关系的初步证据。

最后，我们从 IEU 中提取数据并分析了 2 组 COVID-19 相关 SNP（GWAS ID ebi-a-GCST011071 和 ebi-a-GCST011073）、2 组 COVID-19 住院相关 SNP（GWAS ID ebi-a-GCST011081 和 ebi-a-GCST011082）和 1 组青光眼（GWAS ID ebi-a-GCST009722）。来自 2 个 COVID-19 队列的 24 个 SNP 被用作遗传工具，2 个 COVID-19 住院队列与青光眼风险相关。所有设置为 IV 的 SNP 都具有 P < 5 × 10−8 和 F > 10。

总体而言，使用不同方法进行 MR 估计后，COVID-19 与因青光眼住院的 COVID-19 之间存在显着的因果关联。结果显示COVID-19（EBI-a-GCST011071）：OR（95%CI）=1.227（1.076~1.400），P=.002259;COVID-19（EBI-a-GCST011073）：OR （95% CI） = 1.164 （1.022~1.327），P = .022450;COVID-19 住院（EBI-a-GCST011081）：OR（95% CI）=1.156（1.033~1.292），P= .011342;COVID-19住院（EBI-a-GCST011082）：OR（95% CI）= 1.097 （1.007~1.196），P = .034908。此外，MR-Egger 回归、加权中位数、简单模态和加权模态方法也产生了类似的结果。

如表所示，MR-Egger截距和MR-PRESSO全局检验结果无统计学意义，表明MR分析结果可靠。留一法结果表明，逐渐去除各SNP后，剩余SNP的结果与原始结果相似，漏斗图大致呈对称性，表明在IV中未发现对结果有较强影响的SNP。

我们的数据均来自MRC综合流行病学部门（IEU）GWAS汇总日期（https://www.ebi.ac.uk/gwas/）。遗传仪器中与 COVID-19 相关的 SNP 基于对 COVID-19 和 COVID-19 住院的 GWAS 的 COVID-19 宿主遗传学倡议的研究，[27]大多数关于暴露的研究是在欧洲（55%）和美国（28%）进行的，英国（10%）和意大利（9%）。青光眼的结果[28]基因队列来自澳大利亚、英国和美国。总共招募了 4 组仪器变量来研究 COVID-19 在青光眼中的因果作用，包括与青光眼相关的 SNP（多性状分析），这些 SNP 是从 GWAS 的多性状分析中提取的。

为了获得合格的遗传变异作为工具变量 （IV），进行了一组质量控制分析。基于MR分析的3个核心假设，我们选择了与全基因组暴露独立相关的SNP（P < 5 × 10⁻⁸）作为仪器SNP。同时，我们设置参数（R² <0.001 和 kb = 1000）以排除连锁不平衡，并丢弃与其他 IV 有更强相关性的变体。使用GWAS目录（https://www.ebi.ac.uk/gwas/）选择混杂因素。

使用 R 软件（版本 4.3.0，R 开发核心团队，奥地利维也纳）、TwoSampleMR（版本 0.5.7）和 MRPRESSO（版本 1.0）进行统计分析。我们使用 2 样本 MR 分析和反方差权重来评估 COVID-19 与青光眼之间的关系。Bonferroni 校正后 P 值< 5 × 10⁻⁸ 被认为具有统计学意义。此外，还使用了其他方法来补充 MR 结果，包括 MR-Egger 回归、加权中位数、简单模态和加权模态方法。

采用异质性检验、多效性检验和留一法检测灵敏度。如果 MR-Egger 回归分析的多效性检验显示水平多效性，则应用 MR-PRESSO 异常值校正。

这项孟德尔随机化（MR）研究使用双向双样本设计，探讨了2019年冠状病毒病（COVID-19）与青光眼之间的潜在因果关系。研究利用四组工具变量（IV）分析了COVID-19感染及住院治疗与青光眼风险的关联性，结果显示出显著的相关性。通过多种统计方法的验证，包括MR-Egger回归和加权中位数法，进一步强化了这一关联的可靠性。此外，灵敏度分析显示结果稳健，未发现强影响因素。总体而言，本研究提供了初步证据支持COVID-19可能与青光眼发病风险之间存在因果关系的观点，为进一步深入探讨二者关系奠定了基础。