发布时间： 2026-09-17 16:06:19
2026年7月21日，《Frontiers in Pharmacology》发表题为“Heart failure reporting signals associated with concomitant mavacamten and CYP inhibitors in obstructive hypertrophic cardiomyopathy: a real‑world pharmacovigilance study with propensity score matching”的回顾性药物警戒研究，本研究基于FDA FAERS数据库开展大样本信号挖掘，系统分析 Mavacamten 联合 CYP2C19/CYP3A4 抑制剂用于梗阻性肥厚型心肌病（HOCM）时，与心衰相关不良事件的上报信号、发生时序、严重结局风险，为HOCM患者联合用药安全监护提供真实世界循证证据。
一
研究背景
Mavacamten是新型心肌肌球蛋白抑制剂，用于有症状梗阻性肥厚型心肌病，通过降低心肌收缩力缓解左室流出道梗阻，但可带来负性肌力过强、心力衰竭风险。该药主要依靠CYP2C19、CYP3A4酶代谢；HOCM患者常合并房颤、高血压、消化道疾病，需要联用CYP酶抑制类药物，包括质子泵抑制剂、抗真菌药、钙通道阻滞剂、抗心律失常药、大环内酯抗生素等，CYP抑制会升高 Mavacamten体内暴露量，放大负性肌力效应。现有药品说明书提示存在药物 药物相互作用，但缺乏真实世界大样本数据，缺少对心衰相关不良事件上报强度、起病时间、严重临床结局的系统评估。本研究依托FDA FAERS不良事件上报库，结合比例失衡分析、生存时间建模、多因素Logistic回归、1:4倾向性评分匹配（PSM），挖掘联用的安全信号，指导临床用药监护。
二
数据来源
本研究为回顾性药物警戒研究，提取FAERS数据库2022年Q2‑2025年Q4的不良事件报告，经过去重处理，限定适应症为梗阻性肥厚型心肌病、使用Mavacamten的报告，预设纳入10种临床常用CYP2C19/CYP3A4抑制剂，分别为奥美拉唑、艾司奥美拉唑、氟康唑、氟伏沙明、伊曲康唑、酮康唑、克拉霉素、地尔硫卓、维拉帕米、胺碘酮。心衰复合终点采用7个MedDRA优选术语，包含心力衰竭、充血性心力衰竭、急性心力衰竭、射血分数降低、收缩功能障碍、左心室功能障碍、急性肺水肿。研究采用ROR（报告比值比）、PRR（比例报告比）、BCPNN贝叶斯信息成分IC开展多模型交叉验证安全信号；采用Weibull模型分析不良事件发生时间；通过多因素回归+倾向性评分匹配校正基线混杂因素，提升信号可靠性。
三
研究方法
研究将Mavacamten治疗HOCM的报告划分为两个不重叠队列，分别为Mavacamten单药组，仅使用Mavacamten，不使用预设10种CYP抑制剂；联合用药组，Mavacamten 同时联用上述任意CYP抑制剂，研究流程图见图1。研究收集住院、危及生命事件、死亡作为严重结局指标，采用ROR、PRR、IC 开展比例失衡信号挖掘，计算相加信号放大指数S评估是否存在超相加上报信号；使用Weibull分布拟合心衰事件发生时间；构建多因素logistic回归校正年龄、性别、体重、房颤史、利尿剂使用、上报来源；进一步执行1:4倾向性评分匹配平衡基线协变量，匹配前后协变量均衡情况见图5。本研究设定信号判定标准：ROR的95% CI下限≥1；PRR≥2；IC的95%可信区间下限IC025＞0；S＞1提示存在潜在超相加上报放大效应。全部统计分析采用R4.4.1软件完成，P＜0.05为差异有统计学意义，需要强调，本研究基于自发上报数据库开展分析，仅提示上报信号，并不能够直接证明因果关系。
四
主要结果
1. 不成比例分析与探索性信号放大评估
比例失衡分析结果如表2所示，Mavacamten 单药、仅CYP抑制剂对照组均存在心衰相关阳性信号，Mavacamten联合CYP抑制剂组ROR=25.08（95% CI 18.63‑33.76），PRR=21.54，IC=4.43，全部指标均提示强阳性安全信号，信号放大指数S=2.71＞1，提示存在潜在超相加上报放大效应，该结果仅代表上报信号放大，不等同于药理学相互作用。不同CYP抑制剂对应的心衰上报信号存在异质性，森林图结果见图2，ROR从高到低依次为胺碘酮ROR=45.67、维拉帕米ROR=34.81、艾司奥美拉唑ROR=34.25、克拉霉素ROR=21.83、地尔硫卓ROR=19.23、酮康唑ROR=16.17、奥美拉唑ROR=6.62；氟康唑未出现心衰相关报告，无法完成信号估算。31份报告同时联用2种及以上CYP抑制剂，心衰上报占比16.1%；290份报告单用1种CYP抑制剂，心衰上报占比14.5%。
2. 不良事件发生时序特征（TTO）
Weibull时间 发作（TTO）模型结果见图 3A，两组Weibull形状参数β均小于1，表现为早期失败模式，心衰相关上报大多集中于用药早期，后续随时间推移上报风险下降。Mavacamten单药组心衰事件中位起病时间为55天，对应药物剂量滴定阶段；Mavacamten联合CYP抑制剂组心衰事件中位起病时间为80天。
3. 多因素Logistic回归及倾向性评分匹配
多因素Logistic回归森林图见图4，在校正年龄、性别、体重、房颤史、利尿剂、上报来源之后，联用CYP抑制剂的心衰相关上报调整比值比aOR=2.52（95% CI 1.10 5.62，P=0.025）；房颤病史同样为心衰上报的独立关联因素，aOR=4.34（95% CI 1.16 14.44，P=0.020）。经过1:4倾向性评分匹配后，全部协变量标准化均数差SMD控制在0.1以内（图5），协变量平衡良好；匹配后队列分析显示，联用CYP抑制剂依旧与心衰上报升高存在关联，aOR=1.99，P＜0.001，证明研究结果稳健，需要注意，该关联来自自发上报数据，不能确立临床因果关系。
五
文章小结
本研究是首个利用FAERS数据库评价Mavacamten联合CYP抑制剂与心衰上报信号的真实世界药物警戒研究。Mavacamten与选定CYP抑制剂联合使用时，心力衰竭相关不良事件上报信号显著升高，住院、死亡、危及生命等严重结局上报占比明显增加；多因素回归、倾向性评分匹配后关联仍然稳健；事件多集中于用药早期。不同CYP抑制剂的上报信号存在异质性，胺碘酮、维拉帕米信号突出。
