阿尔茨海默病与扁平苔藓：一项孟德尔随机化分析

既往观察性研究提示，LP可能与AD存在关联，但传统观察性研究容易受到混杂因素和反向因果影响，因此难以判断二者之间是否存在真实因果关系。

本研究利用Integrative Epidemiology Unit OpenGWAS数据库中的公开全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）汇总数据进行双向双样本MR分析。其中，LP数据集编号为finn-b-L12_LICHENPLANUS，AD数据集编号为ebi-a-GCST90012877。研究以逆方差加权法（inverse-variance weighted，IVW）作为主要分析方法，并采用MR-Egger、加权中位数法、简单众数法和加权众数法进行补充分析。同时，通过异质性检验、水平多效性检验、MR-PRESSO和逐一剔除分析评估结果稳健性。

结果显示，遗传预测的AD与LP风险升高显著相关。IVW分析显示，AD对LP的效应比值比（odds ratio，OR）为1.4326，95%置信区间（confidence interval，CI）为1.1934～1.7196，P=0.0001。相反，反向MR分析未发现遗传预测的LP对AD存在显著因果作用，IVW结果为OR=1.0147，95%CI为0.9825～1.0476，P=0.3749。

总体来看，本研究为AD遗传易感性与LP风险升高之间的潜在关联提供了遗传学证据，但未发现LP会增加AD风险。

研究首先根据MR分析要求筛选工具变量（instrumental variable，IV）。纳入的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）均与对应暴露因素显著相关，并通过连锁不平衡筛选，以减少相邻遗传变异之间相关性造成的偏倚。研究进一步计算所有IV的F统计量，并排除F统计量小于10的弱工具变量，从而提高MR分析结果的可靠性。

在AD对LP的正向MR分析中，IVW方法显示遗传预测的AD与LP风险升高存在显著因果关联。具体而言，AD遗传易感性每升高一定水平，LP风险相应增加，OR=1.4326，95%CI为1.1934～1.7196，P=0.0001。

补充MR方法也显示相似趋势。加权中位数法结果为OR=1.4233，95%CI为1.1150～1.8170，P=0.0046；加权众数法结果为OR=1.3658，95%CI为1.0274～1.8160，P=0.0417。MR-Egger结果为OR=1.4072，95%CI为0.9883～2.0034，P=0.0702；简单众数法结果为OR=1.4585，95%CI为0.9486～2.2424，P=0.0978。虽然后两种方法未达到统计学显著，但效应方向与IVW结果一致。

这些结果提示，AD遗传易感性较高的人群可能更容易发生LP。研究认为，这一结果支持神经退行性疾病相关免疫异常可能与口腔及皮肤黏膜炎症性疾病存在联系。

随后，研究进行了LP对AD的反向MR分析。IVW结果显示，遗传预测的LP与AD风险之间不存在显著因果关联，OR=1.0147，95%CI为0.9825～1.0479，P=0.3749。

其他MR方法结果同样未达到统计学显著。MR-Egger结果为OR=1.0199，95%CI为0.9625～1.0806，P=0.5203；加权中位数法结果为OR=1.0074，95%CI为0.9707～1.0456，P=0.6936；简单众数法结果为OR=1.0077，95%CI为0.9503～1.0685，P=0.8013；加权众数法结果为OR=1.0098，95%CI为0.9641～1.0578，P=0.6852。

因此，本研究未发现LP遗传易感性会增加AD风险。综合双向MR结果来看，AD与LP之间的关联更可能表现为AD遗传易感性指向LP风险升高，而不是LP导致AD发生。

敏感性分析进一步评估了结果稳定性。在AD对LP的正向分析中，Cochran Q检验未发现显著异质性。MR-Egger截距检验未提示方向性水平多效性，MR-PRESSO也未发现明显离群SNP。逐一剔除分析显示，排除任意单个SNP后，总体因果效应估计未发生明显改变，说明结果并非由某一个遗传变异单独驱动。

在LP对AD的反向分析中，MR-PRESSO识别出2个潜在离群SNP，分别为rs72764621和rs138365496。研究在剔除这些离群变异后重新分析，结果仍保持一致，即LP对AD不存在显著因果作用。MR-Egger截距检验和逐一剔除分析也未提示明显偏倚。

总体而言，敏感性分析支持AD对LP的单向关联具有一定稳健性，同时不支持LP对AD存在反向因果作用。

本研究采用双向双样本MR设计。MR分析基于3项核心假设：第一，遗传变异必须与暴露因素显著相关；第二，遗传变异不应与影响暴露和结局关系的混杂因素相关；第三，遗传变异只能通过暴露因素影响结局，不能通过其他路径直接影响结局。

AD的遗传关联数据来自Integrative Epidemiology Unit OpenGWAS数据库，数据集编号为ebi-a-GCST90012877。该数据集包含472868名欧洲血统个体和10602762个SNP，提供AD遗传易感性的全基因组汇总统计信息。

LP的GWAS汇总统计数据来自FinnGen联盟，并通过Integrative Epidemiology Unit OpenGWAS数据库获取，数据集编号为finn-b-L12_LICHENPLANUS。该数据集共包含214107名欧洲血统个体，其中1865例为LP病例，212242例为对照，并包含16380458个SNP。

两个数据集均来自欧洲血统人群，且来源于相互独立的GWAS资源，因此出现明显样本重叠的可能性较低。不过，研究也指出，不同数据集之间的人群特征差异可能影响结果外推，因此研究结论主要适用于欧洲人群。

工具变量筛选方面，研究首先选择与暴露因素显著相关的遗传变异，筛选阈值为P<5×10⁻⁸。随后进行连锁不平衡筛选，排除彼此高度相关的SNP。研究还计算F统计量，用于评估工具变量强度。F统计量小于10的SNP被视为弱工具变量，并从分析中剔除。

MR分析使用R4.3.2完成。IVW作为主要分析方法，用于估计暴露与结局之间的主要因果效应。MR-Egger、简单众数法、加权众数法和加权中位数法作为补充方法，用于验证结果方向和稳健性。

敏感性分析包括MR-Egger回归、MR-PRESSO、Cochran Q检验和逐一剔除分析。MR-Egger截距用于评估方向性水平多效性；MR-PRESSO用于识别可能存在水平多效性的离群SNP；Cochran Q检验用于判断工具变量之间是否存在异质性；逐一剔除分析用于观察单个SNP是否对整体结果产生过大影响。

本研究通过双向双样本MR分析发现，遗传预测的AD与LP风险升高显著相关。IVW、加权中位数法和加权众数法均支持这一方向，敏感性分析未发现明显异质性、水平多效性或单个SNP驱动效应。

相反，反向MR分析未发现LP遗传易感性会显著影响AD风险。即使剔除潜在离群SNP后，结论仍未改变。

总体而言，本研究提示AD遗传易感性可能与LP易感性升高有关，而LP本身并未显示出导致AD的遗传因果证据。该结果提示，神经炎症、系统性免疫失调等免疫相关机制可能参与神经退行性疾病与口腔及皮肤黏膜炎症性疾病之间的联系。相关机制仍需后续研究进一步验证。