吸烟与荨麻疹之间未发现遗传因果关联：一项孟德尔随机化研究

2026年8月21日，Qiu和Sun在《Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology》发表题为《No Evidence for a Genetic Causal Association Between Smoking and Urticaria Mendelian Randomization Study》的研究。该研究采用双样本孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）方法，评估不同吸烟相关表型与荨麻疹之间是否存在遗传因果关系。

临床观察显示，吸烟与多种炎症性皮肤病的发生和进展密切相关，例如玫瑰痤疮和银屑病。然而，也有一些观察性研究提示，吸烟者发生荨麻疹的风险可能较低。其潜在机制可能是尼古丁与肥大细胞和淋巴细胞上的烟碱型乙酰胆碱受体结合，从而抑制肥大细胞脱颗粒和组胺释放，减轻I型超敏反应，并可能对荨麻疹产生一定保护作用。

但传统观察性研究容易受到混杂因素和反向因果影响。MR利用出生时随机分配的遗传变异作为工具变量（instrumental variable，IV），可在一定程度上减少这些偏倚。此前尚无MR研究系统评估吸烟与荨麻疹之间的因果关系。因此，本研究同时纳入主动吸烟和被动吸烟相关表型，探索其与荨麻疹发生风险之间的遗传因果关联。

本研究使用全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）汇总数据进行双样本MR分析。吸烟暴露包括三类表型：当前吸烟、既往吸烟和家庭中有吸烟者。荨麻疹结局数据来自FinnGen R12数据库。所有数据均来自欧洲人群。

研究以逆方差加权法（inverse variance weighted，IVW）作为主要分析方法，并采用MR-Egger、简单众数法、加权中位数法和加权众数法进行补充分析。结果显示，既往吸烟、当前吸烟和家庭中有吸烟者均未显示与荨麻疹存在明确遗传因果关系。

研究首先对三类吸烟暴露表型进行工具变量筛选。既往吸烟组共纳入95个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），当前吸烟组纳入33个SNP，家庭中有吸烟者组纳入23个SNP。三类暴露的F统计量分别为41.11、42.68和22.78，均大于10，提示弱工具变量偏倚的可能性较低。

IVW分析显示，既往吸烟与荨麻疹之间未发现显著遗传因果关联。其比值比（odds ratio，OR）为1.13，95%置信区间（confidence interval，CI）为0.97～1.31，P=0.124。MR-Egger、简单众数法、加权中位数法和加权众数法也均未发现显著关联，结果与主要分析一致。

当前吸烟同样未显示与荨麻疹存在显著因果关系。IVW结果显示，当前吸烟对荨麻疹的OR为0.62，95%CI为0.33～1.14，P=0.124。其他MR方法也未支持当前吸烟与荨麻疹之间存在遗传因果关联。

对于家庭中有吸烟者这一被动吸烟相关表型，IVW分析显示边界性统计学关联，OR为4.38，95%CI为1.00～19.20，P=0.050。但该结果未能在其他MR模型中得到一致支持。MR-Egger结果为OR=1.93，95%CI为0.01～362.19，P=0.808；加权中位数法结果为OR=1.72，95%CI为0.20～14.45，P=0.617；加权众数法结果为OR=0.69，95%CI为0.02～26.62，P=0.844；简单众数法结果为OR=0.63，95%CI为0.01～27.86，P=0.816。因此，该边界性结果不能被视为稳定因果证据。

散点图显示，各吸烟相关表型的SNP效应分布相对均匀，未观察到明显极端离群点。不过，研究也指出，仅凭图形观察不能定量判断异质性或水平多效性，仍需结合统计检验。

敏感性分析进一步支持主要结果。Cochran Q检验显示，三类暴露均未发现显著异质性：既往吸烟P=0.143，当前吸烟P=0.255，家庭中有吸烟者P=0.468。

MR-Egger截距检验未提示显著水平多效性。既往吸烟P=0.527，当前吸烟P=0.298，家庭中有吸烟者P=0.752。MR-PRESSO全局检验同样未发现明显异常SNP或水平多效性，既往吸烟P=0.127，当前吸烟P=0.134，家庭中有吸烟者P=0.057。

逐一剔除分析显示，依次排除单个SNP后，因果效应的方向和大小基本保持稳定，未发现某一个SNP对总体结果产生决定性影响。MR Steiger方向性检验也未发现明显反向因果证据。

总体来看，本研究未发现主动吸烟或被动吸烟相关遗传表型与荨麻疹之间存在明确因果关系。

本研究采用双样本MR设计，利用GWAS汇总统计数据评估吸烟相关表型与荨麻疹之间的潜在因果关系。

吸烟暴露数据来自Medical Research Council Integrative Epidemiology Unit Open GWAS数据库。研究选择三类吸烟表型作为暴露因素，分别为当前吸烟、既往吸烟和家庭中有吸烟者。其中，当前吸烟数据集样本量为462434，既往吸烟数据集样本量为424960，家庭中有吸烟者数据集样本量为425516。

荨麻疹结局数据来自FinnGen R12数据库，GWAS编号为finngen_R12_L12_URTICARIA，样本量为496891。所有纳入研究的参与者均为欧洲人群，以减少种群分层偏倚。

工具变量筛选遵循严格标准。首先，研究采用P<5×10⁻⁸筛选与暴露显著相关的SNP。由于家庭中有吸烟者数据集在该阈值下可用SNP不足4个，因此该表型的SNP筛选阈值放宽至P<5×10⁻⁶。其次，研究计算每个SNP的F统计量，仅保留F>10的SNP，以减少弱工具变量偏倚。最后，通过连锁不平衡筛选保证各工具变量相互独立，标准为r²<0.001，窗口大小为10000kb。同时排除低频变异，以减少由稀有变异或种群结构造成的潜在偏倚。

MR分析以IVW作为主要方法。为了提高结果稳健性，研究同时采用MR-Egger、简单众数法、加权中位数法和加权众数法进行补充分析。所有分析均使用R4.2.3和TwoSampleMR程序包完成。

敏感性分析包括异质性检验、水平多效性检验、MR-PRESSO分析、逐一剔除分析和MR Steiger方向性检验。Cochran Q检验用于评估不同工具变量之间的异质性；MR-Egger截距检验和MR-PRESSO用于判断水平多效性；逐一剔除分析用于判断结果是否由单个SNP驱动；MR Steiger检验用于评估因果方向。

本研究未发现吸烟相关表型与荨麻疹之间存在明确遗传因果关联。既往吸烟和当前吸烟均未显示对荨麻疹风险具有显著影响。家庭中有吸烟者虽然在IVW分析中达到边界性显著，但未能在其他MR方法中得到一致验证，因此不能作为稳定因果证据。

敏感性分析未发现明显异质性、水平多效性、单个SNP驱动效应或反向因果证据，说明主要结果具有一定稳定性。

需要注意的是，本研究结果并不意味着吸烟对荨麻疹或皮肤健康无影响，也不能排除吸烟作为急性环境诱因或疾病加重因素的可能。总体而言，从遗传因果推断角度看，目前尚无证据支持吸烟相关表型会直接导致或保护荨麻疹；但从临床健康管理角度，戒烟仍然非常重要。