循环炎症蛋白对子宫萎缩性阴道炎风险的因果作用：基于孟德尔随机化和转录组验证的研究

PAV是绝经后女性常见但治疗不足的疾病，其主要由雌激素水平下降导致阴道组织萎缩和功能改变。然而，循环炎症蛋白是否参与PAV发生发展的因果机制尚不明确。

本研究基于欧洲人群的大规模蛋白质组学GWAS数据，筛选91种循环炎症蛋白的遗传工具变量，并利用FinnGen联盟第12版数据作为PAV结局数据。研究采用逆方差加权法（inverse-variance weighted，IVW）作为主要因果效应估计方法，并结合MR-Egger回归、加权中位数法和加权众数法进行验证。同时，通过MR-Egger截距检验、Cochran Q检验、逐一剔除分析、漏斗图分析以及反向MR进行敏感性分析。此外，研究利用公开阴道组织转录组数据集GSE26761进行生物学验证。

结果显示，共有6种炎症蛋白符合候选标准。其中，CCL19和IL12B与PAV风险升高相关，而CXCL5、TNFRSF9、IL10RA和TGFA与PAV风险降低相关。敏感性分析未发现明显水平多效性或异质性。转录组分析进一步发现，TGFA在萎缩性阴道组织中的表达显著低于对照组织（P=0.039），与MR分析提示的保护作用一致。

研究表明，循环炎症蛋白可能通过不同免疫途径影响PAV发生风险。其中，TGFA具有较强的MR和转录组双重证据支持，可能参与维持阴道上皮功能。本研究提示炎症调节可能参与PAV发生机制，并为后续机制研究提供潜在靶点。

研究首先对91种循环炎症蛋白进行遗传工具变量筛选。经过严格质量控制后，每种蛋白均获得独立且强效的工具变量。所有纳入分析的工具变量F统计量均明显高于10，提示弱工具变量偏倚对结果影响较小。

研究对91种炎症蛋白分别进行MR分析，通过IVW结果以及四种MR方法方向一致性筛选候选蛋白。最终发现6种炎症蛋白具有潜在因果关联，分别为CCL19、CXCL5、IL10RA、IL12B、TGFA和TNFRSF9。

其中，CCL19与PAV风险呈正向关联。IVW分析显示，遗传预测的CCL19水平升高与PAV风险增加相关（OR=1.063，95%CI：1.003～1.126，P=0.039）。MR-Egger、加权中位数法和加权众数法分析均显示相同方向。IL12B同样表现出风险增加趋势。IVW分析结果显示，IL12B水平升高与PAV风险增加相关（OR=1.050，95%CI：1.002～1.100，P=0.042），其他MR方法也显示一致方向。相较之下，CXCL5、TNFRSF9、IL10RA和TGFA均与较低PAV风险相关。CXCL5的IVW分析显示，遗传预测的CXCL5水平升高与PAV风险降低相关（OR=0.935，95%CI：0.874～0.999，P=0.047）。TNFRSF9同样表现为保护性关联（OR=0.930，95%CI：0.869～0.996，P=0.039）。IL10RA与PAV风险降低相关，IVW结果显示OR=0.906，95%CI为0.831～0.988，P=0.026。TGFA表现出最稳定的保护作用，IVW分析显示TGFA水平升高与PAV风险降低相关（OR=0.880，95%CI：0.790～0.981，P=0.021），且其他MR方法均保持一致方向。

研究进一步开展多项敏感性分析评估MR结果可靠性。MR-Egger截距检验显示，6种候选炎症蛋白均未发现显著方向性水平多效性（均P>0.05），提示遗传工具变量未受到明显多效性影响。Cochran Q检验显示，各蛋白MR分析均未观察到显著异质性（均P>0.05），说明不同SNP工具变量之间具有较好一致性。逐一剔除分析显示，去除任一单个SNP后，主要效应估计均未发生明显改变，提示研究结果并非由单一遗传变异驱动。此外，漏斗图分析未发现明显不对称性。反向MR分析也未发现PAV对候选炎症蛋白水平存在显著因果影响，进一步排除了反向因果可能。

为进一步验证MR结果，研究利用公开转录组数据集GSE26761，对绝经后女性阴道组织中的候选蛋白编码基因表达情况进行分析。结果显示，TGFA在萎缩性阴道组织中的表达明显低于正常对照组织（P=0.039），与MR分析中TGFA降低PAV风险的结果一致。其他候选蛋白的转录组结果与MR结果存在不同程度一致性。其中，CCL19在萎缩组织中表达升高，与其风险作用方向一致；CXCL5在正常组织中表达较高，与其保护作用方向一致。而TNFRSF9、IL10RA和IL12B的转录组结果与MR方向不完全一致，可能与样本量限制、组织水平调控差异以及炎症因子在不同环境中的作用变化有关。

本研究采用双样本MR设计，评估91种循环炎症蛋白对子宫萎缩性阴道炎风险的潜在因果作用。

MR分析基于三个核心假设：第一，遗传变异必须与暴露因素显著相关；第二，遗传变异不能与影响暴露和结局关系的混杂因素相关；第三，遗传变异只能通过暴露因素影响结局，而不能通过其他途径产生影响。

研究中的炎症蛋白GWAS数据来自欧洲血统人群的大规模蛋白质组学研究，共包含91种循环炎症蛋白，包括细胞因子、趋化因子、生长因子以及可溶性受体等免疫相关分子。

PAV结局数据来自FinnGen联盟第12版数据库，疾病定义依据ICD-10编码N95.2。由于暴露数据和结局数据来源于独立研究队列，因此不存在样本重叠偏倚。

工具变量筛选过程中，研究选择与炎症蛋白水平显著相关的SNP作为遗传工具变量，并通过连锁不平衡筛选减少相关变异影响。同时排除低频SNP和链方向不明确的SNP，并计算F统计量评价工具变量强度。

MR分析以IVW方法作为主要分析方法，同时采用MR-Egger、加权中位数法和加权众数法进行补充分析。效应量采用OR及95%置信区间表示。

敏感性分析包括MR-Egger截距检验评估水平多效性，Cochran Q检验评估异质性，逐一剔除分析评价单个SNP影响，并通过反向MR分析检验潜在反向因果关系。

此外，研究利用GEO数据库中的GSE26761转录组数据进行验证，比较绝经后萎缩性阴道组织与正常组织中候选炎症蛋白相关基因表达差异。

本研究通过双样本MR结合转录组验证，系统分析了循环炎症蛋白对子宫萎缩性阴道炎风险的潜在因果作用。

研究发现，CCL19和IL12B可能增加PAV风险，而CXCL5、TNFRSF9、IL10RA和TGFA可能具有保护作用。其中，TGFA同时获得MR分析和阴道组织转录组验证支持，是证据最充分的候选蛋白。

研究结果提示，炎症相关免疫调节可能参与绝经后阴道萎缩过程，并为进一步探索PAV发生机制及潜在治疗靶点提供了遗传学依据。但由于本研究涉及多种炎症蛋白筛选，相关结果仍需在独立人群和实验研究中进一步验证。