关于丙泊酚和咪达唑仑联合使用相关安全信号的药物警戒和毒理学研究

一、研究背景

丙泊酚、咪达唑仑是临床全身麻醉与有创操作镇静最常用静脉药物，二者联合使用是麻醉科常规方案，但现有研究仅单独分析单药不良反应风险，缺乏联用方案协同/叠加不良风险的系统量化评估，尤其联用诱发过敏性休克、丙泊酚输注综合征（PRIS）、迟发性低血压等严重事件的发生特征、时间窗口与分子机制尚不明确。

二、数据来源

本研究的数据全部提取自美国FDA不良事件上报系统FAERS，数据时间跨度覆盖2004Q1至2025Q1，所有原始数据严格遵循FDA规范完成去重处理，采用MedDRA 27.1医学词典统一标准化所有不良事件首选术语（PT）、系统器官分类（SOC），对于年龄、性别、体重等人口学变量的缺失样本统一标注为“缺失”分类统计，剔除仅标注“无不良事件”的无效报告。研究根据可疑用药将全部病例划分为三组：第一组为丙泊酚单用组，丙泊酚为首要可疑药物，全程未使用咪达唑仑；第二组为咪达唑仑单用组，咪达唑仑为首要可疑药物，不联用丙泊酚；第三组为两药联用组，任意一种药物作为首要可疑药物，另一种为次要可疑、伴随或交互用药。

三、研究方法

本研究提取2004Q1至2025Q1 FAERS数据库不良事件，按FDA规范去重，MedDRA标准化不良术语，分为丙泊酚单用、咪达唑仑单用、两药联用三组。使用R软件完成基线、不良事件可视化；采用ROR、PRR、EBGM、BCPNN四种算法挖掘风险信号；仅完整时间数据拟合生存曲线与威布尔分布；通过PubChem、TargetNet、STRING、Cytoscape 筛选药物 - 过敏交集靶点，开展GO、KEGG通路富集分析，双侧检验判定风险信号。

四、 主要结果

1. 不良事件PT、SOC频次分布相关结果

三组高频不良术语分布见图2A、2B、2C，系统器官对比蝴蝶图见图2D。丙泊酚单用首位不良事件为过敏性休克753例（4.09%），见图2A；咪达唑仑单以癫痫发作为主，共319例（7.65%），见图 2B；联用最常见不良反应是低血压110例（3.17%），见图2C；联用无法降低PRIS、过敏性休克发生率，会显著提升循环、呼吸系统损伤。SOC分类显示丙泊酚单以全身给药异常为主，咪达唑仑单以神经系统损伤为主，联用神经、呼吸、心脏系统不良占比分别为11.88%、10.16%、9.73%，见图2D。

2. 多算法安全信号量化相关结果

各组最强风险信号ROR量化结果显示见图3，丙泊酚单用最高风险事件为丙泊酚输注综合征，ROR值高达4514.44，95%置信区间3851.09–5292.06；咪达唑仑单用最高风险事件为呼吸抑制，ROR=33.21；丙泊酚联合咪达唑仑联用组丙泊酚输注综合征仍存在极强风险信号，ROR=2219.2，95%置信区间1753.85–2808.03。经ROR、PRR、EBGM、BCPNN四种算法同步验证，两药联用共有181项不良PT被判定为阳性风险信号，覆盖全身多器官系统。分系统高风险不良事件整理结果显示，免疫系统高风险事件为过敏性休克、全身过敏反应，其中过敏性休克ROR=39.45；血液淋巴系统核心风险为血流动力学紊乱、持续性低血压；心脏系统高风险事件包含冠脉栓塞、心脏骤停；代谢营养系统突出风险为丙泊酚输注综合征、重度高甘油三酯血症；呼吸系统最高风险事件为吸入性肺炎、声带功能障碍。

3. 不良事件发病时间与威布尔分布相关结果

模型SHAP分析、特征重要性、混淆矩阵、ROC曲线见图4，威布尔参数见表1，完整性能指标见补充表S16、S17。训练集、内部测试集、美国外部验证集宏平均AUC依次为0.997、0.994、0.958，模型校准度良好。肌酐、尿素氮是区分K2的核心变量，年龄、血红蛋白、红细胞压积用于鉴别K1、K3，配套网页计算器可实现床旁即时分型。

4. 联用诱发过敏反应分子机制相关结果

两药分子结构见图5A、5B，靶点交集韦恩图见图5C，Hub基因互作网络图见图5D，GO富集柱状图见图5E，KEGG通路散点图见图5F。联用组共上报过敏性休克59例（ROR=39.45）、全身过敏反应69例（ROR=21.68），过敏风险信号显著升高。靶点筛选共得到药物靶点693个、过敏疾病靶点979个，二者交集44个潜在核心靶点，筛选结果见图5C韦恩图。蛋白互作网络筛选出IL-6、TNF、IL-10、STAT3为核心Hub调控基因，网络结构见图5D。GO功能富集提示“炎症反应调控”为核心生物学过程，富集排序见图5E；KEGG通路富集证实PI3K-Akt信号通路是介导联用诱发过敏的关键通路，通路富集分布见图5F。

五、 文章小结

本研究基于FAERS十五年真实数据证实，丙泊酚联合咪达唑仑无法规避PRIS、过敏性休克等单药重度风险，还会叠加低血压、呼吸抑制损伤；单药不良多3天内发作，联用风险高峰延后至3–7天，需延长7天监护。生信分析提示IL-6、TNF等炎症基因及PI3K-Akt通路参与联用过敏发病。临床需全程监测循环指标，长期镇静定期筛查血脂；肥胖、老年、过敏高风险人群优先选用瑞马唑仑。本研究为被动数据库回顾分析，仅能提示统计学关联，分子机制仍需基础实验与前瞻性研究验证。