子宫内膜异位症与炎症性肠病的共同遗传基础及多效性位点：一项整合GWAS、共定位分析和孟德尔随机化研究

2026年7月27日，Cui等在《BioMed Research International》发表题为《Shared Genetic Architecture and Pleiotropic Loci Linking Endometriosis and Inflammatory Bowel Disease Integrative GWAS, Colocalization, and Mendelian Randomization Study》的研究。该研究利用全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）、连锁不平衡评分回归（linkage disequilibrium score regression，LDSC）、多效性分析、贝叶斯共定位分析和双向孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）等方法，探索子宫内膜异位症（endometriosis，EMS）与炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）之间的共同遗传基础及潜在生物学机制。

EMS和IBD均属于慢性炎症性疾病，二者在临床表现和免疫异常方面存在一定重叠。流行病学研究提示两种疾病之间可能存在关联，但其共同遗传基础和潜在机制尚未明确。

本研究利用大规模GWAS汇总数据分析EMS和IBD之间的遗传相关性。研究采用LDSC评估全基因组遗传相关性，利用PLACO方法筛选同时影响两种疾病的多效性遗传位点，并通过贝叶斯共定位分析寻找可能的共同因果变异。同时，研究采用MAGMA基因集分析、组织富集分析和功能注释探索相关基因功能，并通过双向双样本MR分析评估二者之间的潜在因果关系。

结果显示，EMS与IBD之间存在显著但较弱的正向遗传相关性（rg=0.0957，P=0.0042）。研究共发现24个具有多效性作用的基因组位点，其中6个位点具有较强的共同因果变异证据，包括2p23.3（ADCY3/DNAJC27）、4q12、5q23.3、7p15.2、11q13.1（CCDC88B）和1q22区域。

功能分析进一步识别出8个可能参与两种疾病共同机制的关键基因，包括ADCY3、CCDC88B、GREB1、NOD2、RSPO3、SYNE1、THADA和TRAIP。通路富集分析显示，“基因表达正调控”可能是二者共享的重要生物学过程。组织特异性分析显示，共同遗传信号主要富集于全血、脾脏和结肠。

双向MR分析未发现EMS与IBD之间存在显著因果关系。IBD对EMS的因果效应为OR=1.007，95%CI为0.986～1.028，P=0.543；EMS对IBD的因果效应为OR=1.054，95%CI为0.991～1.122，P=0.092。

研究首先利用PLACO方法进行跨疾病遗传分析，共发现24个EMS和IBD之间具有潜在多效性作用的基因组区域。

随后，通过贝叶斯共定位分析进一步评估这些位点是否由相同遗传变异驱动。结果显示，有6个位点具有较强的共享因果变异证据（PP.H4>0.7），分别位于1q22、2p23.3、4q12、5q23.3、7p15.2和11q13.1区域。其中，11q13.1区域的CCDC88B位点共享因果概率最高（PP.H4=0.938）。

LDSC分析显示，EMS和IBD之间存在统计学显著的正向遗传相关（rg=0.0957，P=0.0042）。虽然相关程度较低，但提示两种疾病可能存在部分共同遗传背景，而非完全独立的遗传结构。

在功能注释分析中，研究根据多效性位点附近区域共定位得到33个邻近基因。MAGMA分析进一步发现45个与这些位点相关的多效性基因。eQTL分析结合54种组织数据，共发现355个基因与风险遗传变异相关。

其中，ADCY3、CCDC88B、GREB1、NOD2、RSPO3、SYNE1、THADA和TRAIP 8个基因同时被多种分析方法识别，提示其可能是EMS和IBD共同遗传机制中的核心基因。

进一步的通路富集分析发现，共同基因主要参与基因表达调控、免疫信号传导、炎症反应及组织修复等过程。其中，“基因表达正调控”是最显著富集的通路之一。

组织富集分析显示，共同遗传信号主要集中于全血、脾脏和结肠。全血中的富集提示系统性免疫调节可能参与两种疾病的共同机制，而脾脏和结肠富集则与IBD的炎症特点及EMS相关组织反应相一致。

在MR分析中，研究筛选出109个独立SNP用于IBD对EMS的正向分析，21个独立SNP用于EMS对IBD的反向分析。所有工具变量F统计量均大于10，提示具有较强工具变量强度。

IVW分析显示，IBD并不会显著增加EMS风险，OR=1.007，95%CI为0.986～1.028，P=0.543。同样，EMS也未显示对IBD具有显著因果影响，OR=1.054，95%CI为0.991～1.122，P=0.092。

敏感性分析显示，Cochran Q检验未发现明显异质性，MR-Egger截距检验未发现方向性水平多效性。逐一剔除分析显示，去除任何单个SNP后，因果效应估计均未发生明显变化，提示结果较为稳定。

IBD数据来自大型GWAS荟萃分析，共包含59957名参与者。EMS数据来自FinnGen R12数据库，包括20190例病例和130160例对照。所有数据来自欧洲血统人群，且暴露数据和结局数据不存在样本重叠，以减少样本重叠偏倚。

遗传相关性分析采用LDSC方法，通过计算全基因组遗传相关系数评估EMS和IBD之间的共同遗传基础。分析过程中排除了低频变异、重复SNP、链方向不明确SNP以及主要组织相容性复合体区域相关变异。

多效性分析采用PLACO方法，通过整合两个疾病的SNP水平关联结果，筛选同时影响EMS和IBD的遗传位点。随后利用coloc软件进行贝叶斯共定位分析，在单一共同因果变异假设下评估不同区域的共享遗传概率。当PP.H4>0.7时，认为存在较强共同因果证据。

功能分析方面，研究利用MAGMA进行基因集分析，并结合FUMA平台、eQTL数据库和通路富集分析，评估多效性基因涉及的生物学功能和组织表达特征。

MR分析采用双向双样本设计。正向分析中，以IBD作为暴露、EMS作为结局，采用全基因组显著性阈值P<5×10⁻⁸筛选工具变量；反向分析因EMS相关GWAS工具变量较少，因此采用P<5×10⁻⁶的筛选标准。

研究采用IVW作为主要分析方法，并结合MR-Egger、加权中位数法、加权众数法、DIVW和MR-RAPS进行验证。异质性通过Cochran Q检验评估，水平多效性通过MR-Egger截距检验分析，并采用逐一剔除法验证结果稳定性。

本研究发现EMS和IBD之间存在显著但程度较弱的遗传相关性，并识别出24个可能具有共同作用的多效性遗传位点。其中6个位点具有较强共享因果变异证据，8个关键基因可能参与两种疾病的共同生物学过程。功能分析提示，免疫调节、基因表达控制、炎症反应和组织修复可能是EMS与IBD共同遗传机制的重要组成部分。全血、脾脏和结肠是共同遗传信号较为明显的组织。然而，双向MR分析未发现EMS与IBD之间存在直接因果关系，提示两种疾病同时发生可能更多来源于共同遗传易感性，而非一种疾病直接导致另一种疾病。总体而言，该研究为理解EMS和IBD共病现象提供了遗传学证据，并发现了一批可能作为未来研究靶点的共同基因和调控通路。