早起型更容易得甲状腺癌？一项孟德尔随机化研究的“反直觉”线索

2026年5月18日，Haining Li等在Brain and Behavior发表研究《Early Birds and Thyroid Cancer: Unveiling the Link Between Morningness and Thyroid Cancer Risk Through Mendelian Randomization》。作者用孟德尔随机化（MR）从遗传层面评估“早起倾向（morningness）”与甲状腺癌（TC）风险的潜在因果关系，并讨论方法学挑战与后续临床研究设计。

背景

TC发病率全球上升。早起倾向是昼夜节律偏好的一部分，已被报道与多种健康结局相关，但其与甲状腺癌的关系缺乏因果证据。

方法

研究从大规模GWAS中提取与早起倾向显著相关的单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量，采用两样本MR评估早起倾向对甲状腺癌风险的因果效应。主要方法包括逆方差加权（IVW）、加权中位数（WM）与MR-Egger，并进行多效性与异质性检验、逐一剔除等敏感性分析。

结果

MR-Egger未观察到显著关联（OR=1.02，P=0.98），WM提示轻度正相关但不显著（OR=1.56，P=0.30），而IVW显示边界显著的正相关（OR=1.81，95%CI:1.01–3.24，P=0.04）。MR-Egger截距不显著、CochranQ不显著，提示明显水平多效性与异质性证据不足。

结论

研究提示“早起倾向可能增加甲状腺癌风险”，但由于不同MR方法结论不一致，需谨慎解读，仍需更大样本与更精细表型的研究复核并解释机制。

1）MR主要结果：方法间出现分歧

本研究同时报告了三种常用MR估计：

MR-Egger：OR=1.02（95%CI:0.72–1.31，P=0.98）。结论接近“无效应”，提示在允许方向性多效性存在的情况下，早起倾向与甲状腺癌风险没有统计学证据支持。

WM：OR=1.56（95%CI:0.72–2.28，P=0.30）。点估计方向偏向风险增加，但区间很宽，且跨过1，统计学不显著。其意义更多是“方向线索”，难以做确定判断。

IVW：OR=1.81（95%CI:1.01–3.24，P=0.04）。这是唯一达到显著性的结果，提示遗传预测的早起倾向每升高1个标准差（作者换算约等于提前醒来约1.2小时），甲状腺癌风险可能上升。需要注意的是下限仅略高于1，且区间较宽，效应大小不稳定。

2）多效性与异质性：没有发现明显“方法学硬伤”

研究报告MR-Egger截距不显著，提示未发现系统性方向多效性。CochranQ检验不显著，提示不同SNP的效应估计整体一致性尚可。MR-PRESSO与漏斗图也未提示明显异常。

3）可视化结果：整体方向偏正，但稳定性仍有限

作者展示森林图、散点图、漏斗图与逐一剔除图。逐一剔除分析显示删除单个SNP后总体估计变化不大，提示没有“单个SNP一票否决”的情况。漏斗图大体对称，提示小样本效应或定向多效性迹象不强。

研究结局数据来自既往欧洲人群甲状腺癌GWAS（约3001例病例、287550例对照）。作者也说明后续已有更大规模的多种族与欧洲人群荟萃分析，但本研究使用较早数据集以保证流程一致性，并强调其重点在方法框架展示而非“最大化发现”。

工具变量筛选遵循常规MR标准：1）选择与早起倾向达到基因组学显著性水平的独立SNP（LD去相关r2<0.001，窗口10000kb）。2）对暴露与结局进行等位基因一致性处理，剔除中等频率回文SNP以避免链向歧义。3）排除弱工具变量（F<10）。

MR分析以IVW为主要方法，辅以WM与MR-Egger；稳健性评估包括CochranQ检验异质性、MR-PRESSO评估多效性、逐一剔除分析检查单个SNP驱动效应，并进行反向方向排查以减少反向因果风险。

这项MR研究提示：遗传预测的早起倾向与甲状腺癌风险可能存在正向关联，主要证据来自IVW（OR=1.81，P=0.04）。但WM与MR-Egger均未得到显著结果，因此当前证据更适合被视为“需要复核的信号”，而不是可以直接指导临床或生活方式建议的结论。