肠道菌群通过免疫通路影响痴呆发生的遗传证据

2026年2月，中国学者在《Innate Immun》发表题为《Immune cells play a mediating role in the relationship between the gut microbiota and dementia: A Mendelian randomization study》的研究。本研究采用孟德尔随机化（MR）方法，系统探讨菌群失衡通过免疫通路影响四种痴呆亚型（阿尔茨海默病[AD]、额颞叶痴呆[FTD]、血管性痴呆[VD]和帕金森病痴呆[PDD]）的潜在机制，检验肠道菌群对痴呆的作用是否经由免疫调控途径传递。

背景

研究纳入全基因组关联研究数据，包括肠道菌群、731种免疫表型以及四类痴呆队列数据。采用两步MR分析，主要使用逆方差加权法评估中介效应，并通过F统计量>10及Steiger检验进行控制。多种敏感性分析用于评估多效性影响。

结果

共发现37种肠道菌群与四类痴呆存在潜在因果关联，137种免疫细胞亚群与这些痴呆亚型相关。两步MR结果显示，CD45RA+CD28−CD8+T细胞、IgD−CD38dimB细胞上的CD19以及CD20−B细胞上的BAFF-R在Deltaproteobacteria与AD之间发挥中介作用。CD4+CD8+T细胞在Roseburia与PDD之间起中介作用。CD20−CD38−B细胞、CD20−B细胞上的CD19以及未转换记忆B细胞上的IgD在Coriobacteriales和Lactococcus与VD之间发挥中介作用。

结论

本项孟德尔随机化研究表明，部分免疫细胞在肠道菌群影响痴呆发生的过程中起关键中介作用。

肠道菌群与痴呆的遗传因果关系

单变量MR分析显示，多种肠道菌群与不同类型痴呆存在显著关联。Oscillospira是AD的主要风险菌属，而Ruminococcus1在AD和VD中表现为保护因素。Porphyromonadaceae与VD风险增加相关。Phascolarctobacterium是FTD的重要风险因素，而Betaproteobacteria具有保护作用。Ruminiclostridium9增加PDD风险，Victivallales和Lentisphaeria则具有保护作用。整体来看，不同菌群在不同痴呆类型中的作用存在共性也存在差异。

免疫细胞与痴呆的遗传因果关系

MR分析发现，多种免疫细胞亚群与痴呆发生相关，其中AD受影响的免疫细胞数量最多。部分免疫标志物在多种痴呆中发挥作用，如单核细胞上的CD64与PDD和VD相关，CD8+T细胞某些亚群在AD和FTD中具有保护作用。但也存在方向相反的情况，例如CCR2在AD中为风险因素，在FTD中则呈保护作用，提示免疫细胞在不同痴呆类型中的作用具有情境依赖性。

肠道菌群—免疫细胞—痴呆的中介作用

进一步中介分析显示，部分肠道菌群通过特定免疫细胞影响痴呆风险，其中AD最明显。某些菌群可通过多种免疫细胞途径发挥作用，同一免疫细胞也可能受到不同菌群调控，共同参与疾病发生。这些结果提示肠道菌群与免疫系统之间存在复杂的交互网络，在不同痴呆类型中发挥差异化作用。

本研究分析流程包括四个阶段：首先，通过MR筛选出37种与痴呆相关的肠道菌群特征；其次，在137种免疫表型中开展暴露广泛MR分析，识别其与4种痴呆亚型的因果关联；随后，构建肠道菌群与免疫表型之间的因果网络；最后，采用中介分析框架，量化免疫细胞在肠道菌群与痴呆关系中的中介作用。MR分析以与暴露显著相关的单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量。同时满足MR三大假设，即与暴露相关、不受混杂影响、仅通过暴露影响结局。

采用两步MR策略。首先进行单变量MR，筛选与痴呆存在因果关系的肠道菌群和免疫表型，仅保留无异质性和无多效性的显著结果。随后构建中介模型，将肠道菌群作为暴露，免疫细胞作为中介，痴呆作为结局，并根据效应方向判断生物学合理性。

本研究基于大规模GWAS数据，采用两步孟德尔随机化分析，系统评估了肠道菌群、免疫细胞与四种痴呆亚型之间的因果关系。结果显示，多种肠道菌群与痴呆风险相关，其中部分作用通过特定免疫细胞亚群传递。例如，某些T细胞和B细胞在肠道菌群与阿尔茨海默病、血管性痴呆及帕金森病痴呆之间发挥中介作用。整体来看，研究为“肠道菌群—免疫系统—痴呆”这一通路提供了遗传学层面的支持，提示免疫调节可能是连接肠道微生态与神经退行性疾病的重要机制。