GAMLSS模型实战：如何为零膨胀的HJHS评分建立首个年龄参考曲线？

背景：血友病患者（PwH）关节出血风险增加，常导致血友病性关节病。血友病关节健康评分（HJHS）广泛用于评估关节健康，但由于缺乏基于年龄的参考值，其可解释性受到限制。

目的：本研究旨在利用加拿大出血性疾病注册中心（CBDR）的数据，为重型血友病患者制定全国性的HJHS参考值。

方法：这项横断面研究使用了CBDR 2018年1月1日至2024年12月31日的数据。纳入年龄≥4岁、诊断为重型血友病A或B且至少有一次HJHS评分的参与者。采用位置、尺度和形状的广义加性模型（GAMLSS）来估计参考百分位数。使用100折交叉验证评估模型性能。

结果：共纳入551名重型血友病参与者，包括255名儿科患者（<18岁）和296名成年患者（平均年龄：24±17岁；范围：4-75岁；87%为血友病A）。生成了4-70岁年龄段的参考百分位数（第5至第95百分位），显示年龄与HJHS评分呈正相关。交叉验证显示模型一致性可接受。

二、研究结果

参与者人口统计学特征

共纳入551名重型血友病参与者（平均年龄24±17岁；87%为血友病A），包括255名儿科患者（46%）和296名成年患者（54%）（表1）。大多数参与者（500人；96%）接受了预防性治疗，其中329人（64%）接受因子替代疗法，397人（81%）无抑制剂阳性史。总体平均HJHS评分为13±16，儿科患者为4±6，成年患者为21±18。有124名参与者（23%）的HJHS评分为零，其中100人（81%）为儿科患者。

模型开发与选择

通过模型拟合的视觉检查和GAIC评分评估，Box-Cox t分布结合三次样条平滑技术是拟合重型血友病患者HJHS评分的最佳组合。使用蠕虫图进行的模型诊断显示，对于4至14岁的预测，其呈S形且左尾明显向上弯曲，表明分布的尾部存在极端值（图1和图2）。考虑到年轻患者HJHS评分中观察到的零膨胀现象，蠕虫图的发现符合预期。此外，蠕虫图显示出两个可能影响拟合优度的异常值；然而，经审查，这些异常值观察到的HJHS评分为零，我们认为这不是将数据从分析中移除的合理理由。

模型内部验证

内部验证显示期望值与观测值之比（E:O比）为1.05（95%CI：0.92-1.18），表明接近理想的一致性，存在轻微的高估，这意味着模型识别出的低于各百分位数阈值的个体数量略多于所有年龄段的预期。校准图的视觉检查显示观测百分位数与期望百分位数紧密对齐，在第25百分位数处略微偏离理想参考线，表明在该阈值下HJHS评分的比例存在轻度高估（图3）。结构效度验证结果显示，预测的HJHS百分位数能够根据血友病类型（p = 0.026）和抑制剂状态（p < 0.001）显著区分参与者。

参考值

参考值以4至18岁及20至70岁年龄段第5、10、25、50、75、90和95百分位对应的期望HJHS评分形式报告（表2和表3）。在所有百分位数上，HJHS评分随年龄增长而增加，表明关节健康状况随年龄增长而恶化（图4和图5）。

一、 研究设计

P：加拿大重型血友病A或B患者，年龄≥4岁。

O：建立重型血友病患者基于年龄的HJHS评分参考百分位数。

S：多中心、横断面研究设计。

二、统计方法

本研究采用GAMLSS这一回归方法建立HJHS评分的参考值。主要分析步骤如下：

1、模型构建：以HJHS评分为因变量、年龄为自变量，使用51种候选分布和3种平滑技术（三次样条、多项式样条、分数多项式）进行模型拟合。

2、模型选择：通过可视化拟合效果和GAIC得分选择最优模型（最终选择Box-Cox t分布与三次样条组合）。

3、模型调整：为处理HJHS评分中的零值问题，对所有评分加1后进行建模。

4、模型验证：

使用100次重复交叉验证评估模型性能，计算期望-观测比并绘制校准图。

通过蠕虫图和Q-Q图进行拟合优度诊断。

5、结构效度检验：采用t检验/Mann-Whitney U检验比较不同血友病类型和抑制剂状态亚组的预测百分位数。

6、结果呈现：最终模型以图表形式展示4-70岁患者各年龄对应的HJHS评分百分位数（第5、10、25、50、75、90、95百分位）。

该分析方法能够有效处理HJHS评分随年龄变化的非线性关系和异方差性，为零膨胀数据提供了稳健的参考值建模方案。

Nguyen KT, Chan AKC, Matino D, Iserman E, Keepanasseril A, Strike K. Reference Values for the Haemophilia Joint Health Score in Patients With Severe Haemophilia Derived From the Canadian Bleeding Disorder Registry. Haemophilia. 2026 Jan 13.