前瞻性队列+Cox模型：科学验证人工流产与中老年抑郁焦虑的强关联

目的：我们前瞻性地研究了自然流产、死产和人工流产与抑郁和焦虑风险的长期关联。

研究设计：纳入了来自英国生物样本库（UKB）的175,614名有妊娠史且在基线时无抑郁或焦虑的参与者。使用Cox比例风险模型评估各种形式流产与抑郁及焦虑风险之间的关联。

结果：在12.3年的中位随访期间，记录了4806例抑郁事件和5601例焦虑事件。在对生殖因素、生活方式因素、社会支持因素及其他协变量进行调整后，不同形式的流产与抑郁及焦虑风险存在差异性的关联。人工流产与抑郁和焦虑风险的关联性最强；其次是自然流产。例如，每增加一次人工流产与焦虑风险显著升高12%相关（HR，95% CI，1.12，1.06–1.18），而每增加一次自然流产仅与焦虑风险升高4%相关（HR，95% CI，1.04，1.00–1.07）。死产与抑郁或焦虑风险升高无关。此外，我们发现人工流产与抑郁风险的关联在有生育史的妇女中比在未生育妇女中更为明显（交互作用P=0.013）。

1.研究人群

根据自然流产、死产和人工流产史划分的参与者基线特征见表1。

2.各种形式流产（自然流产、死产和人工流产）与抑郁及焦虑风险的关联

在12.3年的中位随访期间，记录了4806例新发抑郁病例和5601例新发焦虑病例。人工流产与抑郁风险的关联最强，其次是自然流产（表2）。在调整了年龄、族裔、教育水平、Townsend剥夺指数、基线时糖尿病、高血压、癌症、心血管疾病、生殖因素、生活方式因素、社会支持因素并进一步相互调整其他两种形式的流产后，每增加一次人工流产与焦虑风险显著升高13%相关[风险比（HRs），95%置信区间（CI），1.13，1.07–1.19]，而每增加一次自然流产仅与焦虑风险升高8%相关（HRs，95% CI，1.08，1.04–1.12）。死产与抑郁风险升高无关（HRs，95% CI，1.12，0.99–1.26）。

我们还发现人工流产与焦虑风险的关联最强，其次是自然流产（表3）。在多变量调整模型中，每增加一次人工流产与焦虑风险显著升高12%相关（HRs，95% CI，1.12，1.06–1.18），而每增加一次自然流产仅与焦虑风险升高4%相关（HRs，95% CI，1.04，1.00–1.07）。死产与焦虑风险升高无关（HRs，95% CI，1.02，0.90–1.16）。

在敏感性分析中，竞争风险模型或对缺失协变量进行填补后的结果没有明显变化（补充表4）。

3.各种形式流产（自然流产、死产和人工流产）与抑郁及焦虑发病年龄的关联

对于自然流产次数为0、1、2、3次或以上的参与者，其抑郁发病平均年龄分别为60.9±1.5、59.7±1.6、60.5±1.6和59.6±1.7岁（P=0.002）。类似地，人工流产与抑郁发病年龄更早显著相关（图1A-B）。

对于焦虑，自然流产和人工流产均与发病年龄更早显著相关（P<0.001），其中人工流产的关联性更强。人工流产次数为0、1、2、3次或以上的参与者，其焦虑发病年龄分别为59.7±1.2、57.5±1.2、56.7±1.3和56.2±1.7岁。自然流产次数为0、1、2、3次或以上的参与者，其相应发病年龄分别为59.4±1.2、58.2±1.2、58.2±1.2和58.1±1.3岁（图1C-D）。

4.各种形式流产（自然流产和人工流产）与产次对抑郁及焦虑风险的联合关联

有趣的是，我们发现人工流产与抑郁风险的关联在有生育史的妇女中比在未生育妇女中更为显著（图2A，交互作用P=0.013）。在有生育史的妇女中，更多次的人工流产与更高的抑郁风险显著相关（P<0.001），而在未生育妇女中，该关联不显著（P=0.255）。我们未观察到人工流产与产次在焦虑风险上存在显著的交互作用（图2B，交互作用P=0.505）。在有生育史的妇女中，更多次的人工流产与更高的焦虑风险显著相关（P<0.001）。虽然在未生育妇女中观察到相似的模式，但关联性未达到统计学意义（P=0.652）。产次未改变自然流产与抑郁及焦虑风险的关联（补充表5）。

P：175,614名有妊娠史且在基线时无抑郁或焦虑的40–69岁女性。

I：有流产史的女性。

C：无流产史的女性。

O：主要结局是通过医院住院记录诊断的新发抑郁和焦虑事件；次要结局包括抑郁和焦虑的发病年龄。

S：前瞻性队列研究。

研究采用Cox比例风险模型评估各类流产与抑郁/焦虑的关联，并检验了比例风险假设。多变量模型充分校正了人口统计学、健康状况、生殖因素、生活方式及社会支持等协变量，并对不同流产类型进行了相互校正。同时，利用广义线性模型分析了流产与抑郁/焦虑发病年龄的关系，并基于产次进行分层分析与交互作用检验。所有统计分析均使用SAS 9.4完成，采用双侧检验，以p＜0.05为显著性标准。