发布时间： 2025-12-24 07:53:02
2025年12月，中国学者在《Clin Appl Thromb Hemost》发表题为《Genetic Association of FABP4 with Cardiovascular Events: A Mendelian Randomization Study》的研究。既往观察性研究关于脂肪酸结合蛋白4（FABP4）与心血管疾病（CVD）之间相关性的结果存在矛盾。该研究利用遗传学方法探讨FABP4与不良心血管（CV）事件之间的因果关联。
摘要
方法
基于全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据，开展双样本双向孟德尔随机化（MR）分析。主要采用逆方差加权法（IVW）进行MR分析，并辅以MR-Egger、加权中位数法及加权众数法，以评估FABP4与不良CV事件的因果关系。为进行敏感性分析，本研究采用MR-Egger和MR-PRESSO检测水平多效性，利用Cochran’s Q检验评估工具变量（IV）间的异质性，并通过逐一剔除分析（leave-one-out）识别异常值。
结果
IVW分析显示，FABP4对以下心血管事件均无显著遗传因果效应：卒中（OR=1.01，95%CI=0.98–1.04，p=0.52）；心绞痛（OR=1.0003，95%CI=0.9994–1.0012，p=0.53）；心律失常（OR=1.0004，95%CI=0.9998–1.0009，p=0.25）；心力衰竭（OR=0.99，95%CI=0.96–1.02，p=0.53）；心肌梗死（OR=0.99，95%CI=0.97–1.01，p=0.21）。
反向MR分析同样未发现不良CV事件对FABP4的遗传因果效应。其他方法所得结果与IVW一致。敏感性分析提示结果稳健，无显著多效性或异质性。
结论
本研究未发现FABP4与不良心血管事件之间存在因果关系的遗传学证据。未来仍需更多大样本、多族群的研究以全面评估二者的潜在关联。
结果
在本研究中，共筛选出11个与FABP4相关的工具变量（IV）（p<5×10⁻⁶），以及89个与不良心血管事件（卒中、心绞痛、心律失常、心力衰竭和心肌梗死）相关的IV（p<5×10⁻⁶）。所有IV的F统计量均大于10，表明工具变量强度充足。
MR分析结果显示，FABP4与任何不良心血管事件之间均无显著遗传因果效应。IVW分析结果为：卒中（OR=1.01，95%CI=0.98–1.04，p=0.52）、心绞痛（OR=1.0003，95%CI=0.9994–1.0012，p=0.53）、心律失常（OR=1.0004，95%CI=0.9998–1.0009，p=0.25）、心力衰竭（OR=0.99，95%CI=0.96–1.02，p=0.53）和心肌梗死（OR=0.99，95%CI=0.97–1.01，p=0.21）。加权中位数法、MR-Egger及加权众数法的结果与IVW一致。
反向MR分析同样未发现不良心血管事件对FABP4的遗传因果效应（卒中OR=0.99，95%CI=0.73–1.34，p=0.94；心绞痛OR=0.10，95%CI=0.00–5.90，p=0.27；心律失常OR=47.17，95%CI=0.03–75004.57，p=0.31；心力衰竭OR=1.19，95%CI=0.83–1.72，p=0.34；心肌梗死OR=0.99，95%CI=0.89–1.11，p=0.91）。其他MR方法结果亦与IVW一致。总体而言，未发现FABP4与不良心血管事件之间存在显著遗传关联。
敏感性分析显示，IVW异质性检验（Cochran’s Q）结果均为P>0.05，提示不存在显著异质性。MR-PRESSO未检出异常值。MR-Egger截距项检验亦未发现显著水平多效性（P>0.05）。漏斗图分布对称，进一步支持结果稳定。逐一剔除分析表明，无单个工具变量对总体因果估计产生显著影响。
统计功效分析显示，正向MR分析在所有心血管结局中的统计功效范围为5.00%–5.09%。反向分析中，由于缺乏病例与对照数量信息，未能计算统计功效。
研究方法
研究设计
本研究采用双样本双向孟德尔随机化（MR）分析，如中央图所示。通过反向MR检验心血管疾病（CVD）对FABP4的因果效应。研究设计基于MR的三项核心假设：（1）相关性原则：工具变量（IV）与暴露变量存在显著关联；（2）独立性原则：IV不受任何混杂因素影响；（3）排除限制原则：IV仅通过暴露变量影响结局，不经其他途径。
数据来源
研究的结局变量包括卒中、心绞痛、心律失常、心力衰竭（HF）和心肌梗死（MI）。卒中数据涵盖缺血性卒中、脑出血及其他亚型；HF定义为临床诊断的任何病因心衰；MI依据ICD-10编码（I21、I22、I23、I25.2）定义，包括急性心梗及其并发症。所用GWAS数据均来自IEU Open GWAS数据库。
MR分析
主要采用逆方差加权法（IVW）估计FABP4与心血管事件之间的因果效应，并计算比值比（OR）及95%置信区间（CI）。同时使用MR-Egger、加权中位数法和加权众数法进行补充分析，以验证稳健性。MR-Egger可通过截距项校正多效性偏倚，而加权中位数法在≥50%的IV有效时仍能提供稳健估计。
敏感性分析
为检测异质性与水平多效性，本研究使用Cochran’s Q检验（P>0.05表示异质性较低），并通过MR-Egger回归截距项判断多效性。进一步采用MR-PRESSO方法识别并剔除异常SNP（p<0.05），校正潜在多效性，优化因果估计。
小结
该研究研究纳入卒中、心绞痛、心律失常、心力衰竭和心肌梗死等多种结局，结果显示FABP4与上述事件之间均无显著遗传因果效应。反向分析同样未发现心血管事件对FABP4的因果作用。多种敏感性分析均支持结果稳健，无显著异质性或多效性干扰。该研究为FABP4在心血管疾病中的作用提供了重要的遗传学证据，提示其更可能是代谢状态的伴随标志物而非直接致病因子。未来需要更大样本、多族群的研究进一步验证其在心血管代谢疾病网络中的潜在调控作用。
