头孢他啶-阿维巴坦作为严重感染免疫抑制儿童的挽救

2024年7月30日，在《Drug design,development and therapy》上发表一篇名为“Ceftazidime-Avibactam as a Salvage Treatment for Severely Infected Immunosuppressed Children”的研究论文，本研究旨在评估头孢他啶-阿维巴坦（CAZ/AVI）作为严重感染免疫抑制儿童的挽救治疗的疗效和安全性。

一、研究背景

头孢他啶-阿维巴坦（CAZ/AVI）是第三代头孢菌素头孢他啶和β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的新型组合，对许多表达Ambler A类、C类酶、一些D类酶和许多耐药铜绿假单胞菌（PA）分离株表现出高体外活性，但不具有携带B类金属β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌（GNB）。CAZ/AVI的上市后经验也被证明是治疗成人碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）和其他耐多重耐药革兰氏阴性菌（MDR-GNB）感染的宝贵选择。几项针对患有血液系统疾病和器官移植的成人病例研究也证明了CAZ/AVI对MDR-GNB感染的疗效。然而，一些临床结果并没有为其使用提供足够的支持。儿科人群对CAZ/AVI的经验很少。只有两个患有血液系统疾病和肝移植的儿科患者病例系列显示CAZ/AVI成功治疗MDR-GNB和CRE感染。更多案例的积累将有助于改善CAZ/AVI的使用体验。同时，许多危重和免疫抑制儿童无法获得阳性GNB培养，尚不清楚CAZ/AVI是否是一种有效且安全的经验挽救选择。最近一项关于CAZ/AVI治疗成人血液癌患者MDR-GNB感染的综述也呼吁进行更多研究，以评估CAZ/AVI在这一弱势群体中的经验应用。

二、数据来源

这是一项单中心回顾性病例系列研究。纳入2019年9月至2022年7月期间接受CAZ/AVI至少48小时的患者。纳入标准为：（1）年龄<18岁;（2）治疗CAZ/AVI至少48小时。排除标准为：（1）接受CAZ/AVI治疗少于48小时的患者;（2）因违背建议而未能继续CAZ/AVI治疗;（3）当商业化抗菌药物敏感性测试存在不敏感性证据时，不恰当地开出CAZ/AVI。根据电子病历收集这些患者的临床信息。

三、研究方法

采用描述性统计总结患者特征。连续数据表示为标准差±平均值或中位数和四分位数范围，并根据数据分布是正态还是非正态，采用独立t检验或Wilcoxon秩和检验比较连续变量。分类变量以数字和百分比表示。Fisher精确检验（双尾检验）用于比较分类变量。对于病例匹配对，使用Wilcoxon符号秩和McNemar检验来比较特征和结果的差异。P值< 0.05被认为具有统计学意义。

四、主要结果

1.微生物学结果

25例患者中有12例（48.0%）确诊GNB感染。表2共列出了15种分离株。肺炎克雷伯菌（KP）感染共4个病程，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）1例，碳青霉烯类敏感KP（CSKP）3例。PA感染发生在9个病程中，其中4个耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA）和6个碳青霉烯类敏感PA（CSPA）在5个病程中出现。在患者7中，在CAZ/AVI输注的第五天观察到头孢他啶最低抑制浓度（MIC）升高（从2μg/mL增加到≥64μg/mL）的CSPA分离株。在患者8中，PA分离株在不同病程中从CRPA变为CSPA。患者1同时感染了碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌。根据由14个KP和PA组成的敏感性曲线（表2），5个（35.7%）对碳青霉烯类耐药，3个（21.4%）对CAZ不敏感。

2.治疗方案临床反应评估

5例患者因反复感染接受2个疗程的CAZ/AVI给药（患者8为面部蜂窝织炎，患者11为肠粘连，患者15、23和24为BSI），间隔时间分别为44天、4天、15天、24天和21天，在第一个疗程停止后。共评估了30个疗程的CAZ/AVI，均为既往抗GNB抗菌药物失败后的挽救性治疗。碳青霉烯类（40.0%，12/30）、替加环素（40.0%，12/30）、阿米卡星（36.7%，11/30）和多粘菌素B（33.3%，10/30）是CAZ/AVI之前最常用的抗生素处方。10个疗程（33.3%，10/30）个疗程的CAZ/AVI作为GNB单药治疗，20个疗程（66.7%，20/30）疗程与GNB抗生素联合使用，主要是多粘菌素B（45.0%，9/20）、碳青霉烯类（30.0%，6/20）、阿米卡星（20.0%，4/20）和替加环素（20.0%，4/20）。CAZ/AVI治疗的中位持续时间为8.5（5.8,11.5）天。15个（50.0%，15/30）疗程出现临床改善，包括3个单药治疗和12个联合治疗，其中大部分使用多粘菌素B（40.0%，6/15）。绝大多数微生物反应天数在2至4天之间，患者7为18天。

为了探索与临床反应相关的可能因素，分析了25名患者最初25个疗程的数据，以避免个体第二个疗程的数据不独立（表3和4）。与未恢复GNB的组（23.1%，3/13）相比，确诊 GNB 病原体的患者表现出更好的临床反应，为66.7%（8/12） （P = 0.047）。在其他特征上，如年龄、性别、首日pSOFA评分、CAZ/AVI治疗持续时间、中性粒细胞减少症、临床标志物（包括IL-6、IL-10和hsCRP）、基础疾病、原发感染类型、移植、感染性休克或治疗选择（单药治疗或联合治疗））在临床反应结果方面没有发现显著差异。

CAZ/AVI治疗开始后14 d、30 d和90 d观察时间点的全因死亡率分别为24.0%（6/25）、28.0%（7/25）和44.0%（11/25）。由于样本量较小，本研究采用单因素分析代替多因素logistic回归来探讨与死亡率相关的因素。14天死亡率与没有确诊的GNB病原体（100% vs 0%，与GNB康复组相比，P=0.004）显着相关（表3），以及以腹腔内感染（IAI）和医院获得性肺炎（HAP）为主要感染部位（100% vs 0%，分别与血流感染（BSI）和皮肤和皮肤结构感染（SSSI）组相比，P = 0.001）（表4）。30天死亡率与没有确诊的GNB病原体（85.7% vs 14.3%，P = 0.024）、CAZ/AVI治疗第一天较高的pSOFA评分（7 vs 4，P=0.041）、移植史（85.7% vs 28.6%，P=0.024）（表3）和HAP作为主要感染部位（100% vs 0%，与SSSI组相比，P=0.001）（表4）。其他特征（如基础疾病、CAZ/AVI持续时间、炎症生物标志物、单一疗法或联合疗法等治疗选择）在组间没有显着差异。

3.病例匹配分析

12个病例匹配对的特征和结果如表5和S3所示。对照组的大多数患者接受了含有碳青霉烯类药物的抗生素。包括临床反应、14天死亡率和30天死亡率在内的结局没有显着差异。

五、文章小结

CAZ/AVI可用作GNB康复的免疫抑制儿童的挽救性治疗选择。经过仔细评估，我们提供了CRKP或CRPA相关SSSI的CAZ/AVI治疗的支持性经验。当将CAZ/AVI应用于免疫抑制且GNB未恢复的严重疾病或以HAP为主要感染部位的儿童时，应谨慎。