【前沿发现】CXCR2P1：胃癌免疫治疗新靶点，显著提升PD-1抑制剂疗效！

作者将模块与临床表型进行相关性分析，发现模块lavenderblush3与肿瘤的免疫反应相关性最高（F2D）。F2E显示GS与MM之间存在显著相关性，作者选择GS>0.2且MM>0.8的基因作为枢纽基因。为了降低枢纽基因间的共线性，还进行了lasso回归分析。在交叉验证中，当模型中的变量数减少到7个时，模型的均方误差降至最低点，方程的拟合效果达到最佳（图2G）。由于CXCR2P1影响细胞表型的机制尚不明确，因此选择其进行后续分析。

胃癌患者的预后与他们对PD-1抑制剂的反应高度相关。通过分析不同的数据集，作者发现在项目PRJEB25780（F3A）和项目IMvigor210（F3B）中，应答者的CXCR2P1表达高于无应答者。在四个GEO数据集中，胃癌组织中CXCR2P1的表达高于正常组织（F3C）。通过KM曲线，作者发现CXCR2P1高组在转移性尿路上皮癌患者的OS延长（F3F），在肺癌患者的PFS延长（F3E）。

在项目PRJEB25780中，ESTIMATE分析显示CXCR2P1-high组具有更高的免疫评分（F3D）。采用CIBERSORT算法评估免疫细胞的丰度，结果显示CXCR2P1-high组中巨噬细胞（M1）、活化CD4+记忆T细胞、滤泡辅助T细胞的分数高于CXCR2P1-low组。同时，F3H所示的散点图显示，CXCR2P1的表达与巨噬细胞(M1)、活化CD4+记忆T细胞及滤泡辅助T细胞的比例均呈显著正相关，表明CXCR2P1的表达能够显著影响肿瘤免疫微环境。

通过差异表达分析，发现CXCR2P1高表达组与低表达组之间有610个DEG（F4A-B）。为探究CXCR2P1的细胞生物学功能，对这些DEG进行EnrichGO和GSEA分析，结果提示CXCR2P1可能通过增强MHCII蛋白复合物在肿瘤免疫微环境中的抗原呈递，从而增加肿瘤组织中免疫细胞的浸润。

为了探讨CXCR2P1与PD-1/PD-L1信号通路介导的肿瘤免疫逃逸的关系，作者首先分析了CXCR2P1与CD274表达的相关性，结果显示肿瘤组织中CXCR2P1与CD274的表达呈高度相关（F5B）。然后通过c2wikipathway和KEGG数据库的相关富集分析显示CXCR2P1可能通过增加免疫浸润和增强肿瘤组织中T细胞的活化来间接上调肿瘤细胞中PD-L1的表达。

c2wikipathway数据库的GSEA结果显示，CXCR2P1在“肿瘤微环境中免疫细胞与microRNA的相互作用”栏目中显著富集（F6A），提示CXCR2P1可能通过microRNA调控PD-L1的表达。为了进一步明确哪些microRNA参与了CXCR2P1的上下游信号通路，作者首先对项目PRJEB25780中所有microRNA按CXCR2P1的表达情况进行DEG分析，然后对PRJEB25780中所有microRNA根据PD-1抑制剂的应答情况进行DEG分析，再将两组microRNA基因集取交集，共得到5个基因。结果显示，MIR215的表达在CXCR2P1-High组（F6J）和Responder组（F6O）中均显著下调。提示MIR215可能参与了CXCR2P1的信号通路，并作为CXCR2P1影响细胞表型的介质。