类风湿关节炎的隐秘影响：与手部功能障碍的因果关联分析

2025年6月19日，《Eur J Med Res》刊登了一项中国学者的孟德尔随机化（MR）研究论文，探讨了类风湿性关节炎（RA）与四种手部疾病之间的因果关系。该研究通过孟德尔随机化方法，支持在RA患者中采取干预措施以预防腕管综合征（CTS）与板机值（TF）的发生。

本研究的UVMR与MVMR分析共纳入来自全基因组关联研究的3,487,587名欧洲血统个体，其中包括RA确诊病例14,361例，CTS 11,208例，TF 1,983例，DD 2,588例，以及DQT 768例。在此基础上，共识别出约80个SNP作为RA的工具变量，用于评估其与CTS、TF、DD及DQT发病风险之间的因果关系。工具变量的筛选基于严格的全基因组显著性水平（P < 5.0 × 10^-8），并满足以下标准：连锁不平衡系数r² < 0.001，聚类窗口设为10,000 kb，等位基因频率>10%，剔除回文SNP，F统计量>10，且在PhenoScanner V2数据库中无与混杂因素的显著相关性（P < 5.0 × 10^-8）。

UVMR分析显示，基因预测的RA显著增加CTS（OR 1.04，95% CI 1.01–1.07，P = 0.00497）、TF（OR 1.13，95% CI 1.06–1.20，P = 0.0000897）及DQT（OR 1.11，95% CI 1.02–1.21，P = 0.019）的风险，而与DD之间未见显著关联（OR 1.01，95% CI 0.96–1.07，P = 0.61）。MR-Egger方法进一步验证了RA与CTS之间的因果联系。加权中位数法亦支持RA与CTS及TF的正向关联。相较之下，WM方法未发现RA与DQT之间存在显著关联，但MR-Egger分析中，RA与DQT之间的因果关系仍具有统计学意义。多个方法一致表明，RA与CTS、TF及DQT的风险呈正相关，而与DD的关联不显著。

在RA与CTS及DD的因果关联分析中，UVMR分析发现SNP间存在显著异质性。然而，MR-Egger截距检验未显示出任何UVMR分析中存在明显的多重效应，包括CTS、TF、DD及DQT。在对RA与四种手部疾病进行的Leave-one-out敏感性分析中，未发现任何单一SNP对总体因果估计产生显著影响，进一步支持研究结果的稳健性。

MVMR分析结果显示，在四组模型中，RA与CTS和TF风险升高之间的关联在校正各类混杂变量后仍保持显著性（P < 0.05）。此外，在调整可变生活方式因素的MVMR3模型中，RA与DQT的风险增加也具有统计学意义（P < 0.05）。但在校正血糖代谢相关变量、肥胖相关变量及三类混杂因素共同作用后，RA与DQT之间的关联不再显著（P > 0.05），与部分既往研究结果存在差异。

本研究旨在通过MR方法探讨RA对常见手部疾病的因果影响，包括CTS、TF、DD和DQT。MR分析基于三个核心假设：（1）所选的SNP作为工具变量与暴露因素显著相关（相关性假设）；（2）工具变量与暴露-结局关系的混杂因素相互独立（独立性假设）；（3）工具变量仅通过暴露因素影响结局，不通过其他途径起作用（排除限制假设）。

研究首先采用UVMR评估因果效应，随后进行MVMR分析，以控制潜在混杂因素。MVMR中纳入的混杂因素参考既往关于RA与手部疾病的MR研究，包括血糖代谢相关特征（2型糖尿病、空腹胰岛素、空腹血糖、糖化血红蛋白）、肥胖相关特征（体重指数、腰围、臀围、腰臀比），以及可干预的生活方式因素（吸烟、每周饮酒量）。本研究所使用的数据均为公开的汇总统计数据，因此不涉及额外伦理审批；研究亦遵循STROBE-MR报告规范，并附有相应核对清单。

本研究中用于RA、结局变量及混杂因素的SNP汇总统计量（包括β值及其标准误）均来源于公开的GWAS数据库。RA的SNP数据来自一项涉及18个欧洲人群队列的GWAS荟萃分析，包含14,361例RA患者与43,923名对照。RA诊断依据为1987年美国风湿病学会标准或经专业风湿病医生确认。SNP与RA的关联采用加性遗传模型进行逻辑回归分析，并根据研究数据调整主成分。该荟萃分析使用固定效应模型下的逆方差加权方法合并效应估计。

四种手部疾病的GWAS数据来自同一人群队列：CTS共纳入11,208例病例与195,047例对照；TF为1,983例病例与167,641例对照；DD为2,588例病例与167,641例对照；DQT为768例病例与167,641例对照。各结局均通过对应的ICD编码进行判定。暴露与结局变量之间在样本人群中几乎无重叠。

混杂因素的数据包括三大类变量：第一类为血糖代谢相关特征，包括2型糖尿病、空腹血糖、空腹胰岛素及糖化血红蛋白，均来自大型GWAS荟萃研究；第二类为肥胖相关特征，包括体重指数、腰围、臀围及腰臀比；第三类为可干预的生活方式因素，包括吸烟时间与饮酒频率，数据均来源于国际遗传流行病学联盟的公开数据。

SNP的筛选标准如下：（1）与表型相关的全基因组显著性水平P < 5.0 × 10⁻⁸；（2）彼此独立（连锁不平衡r² < 0.001，聚类窗口为10,000 kb），使用欧洲人群的基因组数据进行计算；（3）次要等位基因频率> 10%；（4）排除回文型SNP；（5）F统计量 > 10；（6）不与潜在混杂因素相关（P < 5.0 × 10⁻⁸）。

为验证结果的稳健性，开展了一系列敏感性分析。首先进行leave-one-out分析，以检测任何单个SNP对总体因果估计的影响。鉴于IVW方法易受到方向性多重效应的偏倚影响，进一步在放宽工具变量假设的条件下进行敏感性分析。MR-Egger方法用于检测多重效应，并提供经过校正的因果估计；其回归斜率代表因果效应估计，截距是否偏离零则用于判断是否存在多重效应。WM方法用于在超过一半工具变量有效的前提下提供稳健的估计。MR-PRESSO方法用于识别并剔除具多重效应的异常SNP，测试其对因果估计是否造成显著影响。

为探究RA是否为CTS、TF与DQT的独立因果风险因素，进一步进行MVMR分析，控制上述三类混杂因素。MVMR扩展自IVW方法，分别构建四组模型：MVMR1纳入血糖代谢变量，MVMR2纳入肥胖相关变量，MVMR3纳入生活方式变量，MVMR4同时纳入所有变量以提供综合分析视角。

本研究通过大规模孟德尔随机化分析，系统评估了类风湿关节炎（RA）与四种常见手部疾病之间的因果关系。结果显示，RA与腕管综合征（CTS）和扳机指（TF）存在显著的正向因果关联，在校正血糖、肥胖和生活方式等混杂因素后，该关系仍具稳健性。尽管RA与桡骨茎突腱鞘炎（DQT）在部分模型中相关，但调整全部混杂因素后不再显著；而与掌腱膜挛缩症（DD）无明显关联。本研究揭示了RA作为CTS和TF的独立遗传风险因素的可能性，为早期干预提供了遗传依据，亦强调需进一步研究验证其在其他人群中的适用性。