评估活体肾切除术后早期供体肾功能恢复作为肾移植后移植失败的预测指标：一项纵向队列和机器学习研究

肾移植是终末期肾病（ESKD）的最佳治疗方法，但移植受者仍面临显著的长期死亡审查肾移植失败（DCGF）风险，10年后失败率达20-40%。既往研究主要关注受者因素（如估算肾小球滤过率eGFR、蛋白尿、组织学、HLA抗体谱）和免疫学参数预测DCGF风险，其中iBOX评分系统在欧美人群中预测5年DCGF的准确性约80%，但其长期预测能力下降。活体供肾切除后，剩余肾脏会通过代偿性高滤过发生功能改变，但不同供体的代偿能力存在显著个体差异。有研究表明，供者术后肾功能不全与受者DCGF风险升高相关，且供者术后发展为ESRD也与受者移植肾丢失风险增加相关。然而，目前尚无量化肾脏代偿能力的生物标志物。因此，本研究旨在评估活体供肾切除后早期供体肾功能恢复情况（定义为供体肌酐相对变化dCRC），并探讨其与受者长期移植预后的关系。

本研究的数据来源于中国四川大学华西医院。研究纳入了该院在2007年1月1日至2022年12月31日期间连续进行的活体供肾肾移植手术病例。初步筛选了3852例活体供肾移植对。最终分析纳入了2575例移植对。

 本研究是一项单中心、回顾性、纵向队列研究，并结合了机器学习分析。研究暴露因素是供体早期肾功能恢复，定义为供体肌酐相对变化（dCRC）。供肾后肾功能数据采集时间为术后3至12个月之间。主要结局是DCGF。随访时间起点为移植手术日期，终点事件为DCGF、受者死亡或研究结束时间（2024年6月30日）。研究从电子病历中提取了10年DCGF风险信息。此外，研究评估了iBOX评分的预测价值，并探讨加入dCRC后是否能提升预测性能。对缺失的BMI数据（供体缺失率5.3%，受体缺失率3.6%）使用链式方程进行多重插补。

研究人群的基线特征

最终分析共纳入2575对活体肾移植病例（图1A）。供者平均年龄为49.8岁，其中男性860例（33.4%），受者平均年龄为32.5岁，其中男性1862例（72.3%）。2575名供者中，149例（5.8%）患有高血压，33例（1.3%）患有糖尿病。受者中，118例（4.6%）接受了ABO血型不合肾移植，62例（2.4%）接受了再次肾移植。1310例（50.9%）受者接受了巴利昔单抗作为诱导治疗，2536例（98.5%）接受以他克莫司为基础的维持性免疫抑制治疗。56例（2.2%）受者发生DGF。

供肾功能与移植肾功能的相关性

捐献前后肾功能的分布如图1B所示。肾切除术后，活体捐献者的血清肌酐水平中位数增加12.8（IQR：4.3 至 23.1）μmol/L，eGFR中位数减少−13.4（IQR：−25.9至−3.4）ml/min/1.73 m2。肌酐水平中位数相对变化为21.1%（IQR：7.1%–36.8%），eGFR中位数相对变化为−13.2%（−26.1%至−3.4%）。Spearman检验显示，与捐献前肾功能相比，移植肾功能与 dCRC 之间的关联性更强（图1C）。

供肾功能与同种异体移植失败的关系

移植后平均随访85.5个月，其中113名（4.4%）接受者出现DCGF。对于经历过DCGF的接受者，其捐赠者的捐献前肾功能与未经历过DCGF的捐赠者相似（血清肌酐62.0[54.0–71.0] vs. 65.5[52.0–70.0]μmol/L，P = 0.80；eGFR 102.7[95.1–109.2] vs. 103.3[94.4–110.4] ml/min/1.73 m2，P = 0.55），但捐献后肾功能明显较差（肌酐 75.2[63.2–88.8] vs. 91.2[70.2–106.3] μmol/L，P < 0.0001；88.1[73.0–101.0] vs. 72.8[60.1–97.0] ml/min/1.73 m2，eGFR P < 0.0001) 和更高的相对变化 (两者 P < 0.0001) (图 2A )。时间依赖性ROC分析显示，与捐献前肌酐相比，dCRC在预测受体移植失败方面具有更高的AUC值 (AUC：0.689 vs. 0.504，P = 0.0082，图 2B )。为了探索剂量反应关系，我们以 20%–30% 为参考将dCRC分为7组，发现较高的dCRC与DCGF风险增加相关 (图 2C )。限制性三次样条分析显示DCGF与捐献后肾功能和dCRC之间呈J形关联 (图 2D)。调整混杂因素后（补充图 S2），dCRC每增加 10%，DCGF风险就会增加36.7%（HR：1.367，95% CI：1.262-1.479，P < 0.0001）（图 2E）。

图2 供肾功能与接受者死亡审查移植肾衰竭（DCGF）的关联。

乘积交互作用分析在不同亚组中获得了一致的结果（图3）。具体而言，这种关联在捐献前eGFR（<90 vs. ≥90 mL/min/1.73 m2，P = 0.59）中持续存在。

dCRC在预测同种异体移植失败方面的附加价值

LASSO回归后，根据最小λ值选择了5个特征（图 4）。逐步Cox分析也确定了相同的5个具有最小AIC值的预测因子。我们将队列随机分为训练集（60%，N = 1547）和测试集（40%，N = 1028）。进行了多变量Cox回归、XGBoost和随机森林分析。经过超参数调整后，与训练队列中的模型2和模型1相比，模型3对10年移植物存活率表现出更好的鉴别力（图 5 A）。在测试队列中，模型3对10年移植物存活率表现出优异的鉴别力，在Cox、XGBoost 和随机森林模型中的AUC值分别为0.868、0.840和0.857（图 5 C）。

图4 使用LASSO回归进行特征选择。

图5 使用机器学习分析对三种模型进行比较。

活体肾切除术后早期供肾功能恢复与移植肾功能及肾衰竭风险独立相关。评估捐献后肾功能恢复情况，或可超越现有预测模型，提高肾移植肾衰竭的检出率。