BMI对骨密度的影响，其实藏着‘好’与‘坏’两条路|最新MR研究解读

2025年5月28日，《BMC Med》刊登了一项中国学者的孟德尔随机化（MR）研究论文，探讨了BMI与估算骨矿密度（eBMD）之间存在分歧的关联模式。该研究通过孟德尔随机化方法，为肥胖与骨量之间复杂关系提供了初步见解，揭示了BMI与eBMD关联中存在差异性因果通路。

尽管体质指数（BMI）在骨量保护中的作用已有充分证据支持，但由于BMI本身具有高度异质性，其与估算骨矿密度（eBMD）之间存在分歧的关联模式，尚未被充分理解。

本研究利用迄今最大规模的全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据，采用两样本孟德尔随机化（MR）方法，重新评估遗传预测的BMI对eBMD的影响。随后，应用MR-Clust方法探讨BMI与eBMD关联背后潜在存在的不同因果通路。通过组织分区MR，进一步评估BMI不同组织特异性成分对eBMD的独立效应，辅以体成分表型对eBMD的多变量MR分析。

研究再次确认遗传预测的BMI与eBMD之间存在显著正相关（βIVW = 0.13，P值 = 1.28 × 10⁻³⁴）。MR-Clust分析揭示了多个潜在的差异性因果通路，其中部分通路具有保护作用，部分则可能产生负面影响。组织分区MR结果提示，调节脂肪组织BMI效应后，骨骼肌组织介导的BMI与eBMD之间存在边缘显著的独立保护性关联（βIVW = 0.14，P值 = 4.98 × 10⁻²）。这一结果亦得到遗传预测的瘦体质量（lean mass）在调整其他体成分表型后与eBMD独立关联的支持。

本研究共纳入1424个独立的BMI相关SNP作为工具变量（IVs），均不存在弱工具变量偏倚（F统计量≥28.26）。研究设计具备80%的检验效能，能够在α=0.05显著性水平下检测BMI每增加5 kg/m²对eBMD最低0.01单位效应。

结果显示，遗传预测的BMI与eBMD之间存在显著正相关（βIVW=0.13，95%CI=0.11~0.15，P=1.28×10⁻³⁴），且在所有敏感性分析中结果一致（包括MR-Egger、加权中位数法）。在去除198个多效性SNP或171个回文SNP后，IVW结果依然稳健。Leave-one-out及MR-PRESSO分析进一步证实，结果未受异常SNP影响。此外，使用原始GWAS报告的IVs亦得出一致结果，验证了本研究工具变量的可靠性。

基于上述稳健结果，进一步采用MR-Clust探索BMI与eBMD之间潜在的差异性因果通路。BMI遗传变异被划分为6个聚类，其中13类（共303个SNP）对eBMD呈正向效应，46类（共97个SNP）则表现出负向效应。各聚类内部无明显异质性。富集分析显示，正向效应SNP更相关于神经过程，负向效应SNP则涉及细胞生长与形态调控。

鉴于MR-Clust揭示BMI-eBMD关联存在差异性通路，进一步开展组织分区MR分析，分别评估骨骼肌、内脏脂肪和皮下脂肪相关BMI成分对eBMD的独立效应。结果显示，未经调整时三种组织成分相关BMI均呈保护性作用。多变量MR调整后，仅骨骼肌组织相关BMI的保护性效应仍具边缘显著性（βIVW=0.14，95%CI=0.00~0.28，P=0.0498），提示其对eBMD的独立贡献。

为进一步验证骨骼肌通路的独立作用，使用体成分GWAS数据进行补充MR分析。结果表明，遗传预测的瘦体重（LM）与eBMD之间存在保护性关联，且在调整脂肪量、体脂百分比、BMI及体重后，效应进一步增强，支持骨骼肌组织在BMI-eBMD关联中的重要作用。

采用不同版本的BMI GWAS数据重复分析，结果一致。MR-Clust与组织分区MR分析亦保持一致趋势，尽管独立效应的统计学显著性略有下降，提示未来需通过更大规模数据进一步验证。

BMI数据来自 UK Biobank 与 GIANT 联合分析（n=806,834）；eBMD 数据来自 UK Biobank（n=426,824），通过跟骨超声法测量。

瘦体重（LM）、脂肪量（FM）、体脂百分比（BFP）、体重（BW）GWAS 数据分别来自 Neale Lab、MRC-IEU、UKB 和 UKB+BBJ联合分析。

来自 GTEx v8，选取骨骼肌、内脏脂肪和皮下脂肪组织，进行组织分区MR分析。eQTL 数据下载自 SMR 平台。

采用标准 clumping 方法筛选BMI相关SNP（P < 5×10⁻⁸），主分析方法为反向方差加权（IVW），评估BMI对eBMD的总效应。采用MR-Egger、加权中位数、MR-PRESSO等多种敏感性分析验证结果稳健性。

为探究BMI-eBMD间潜在异质性因果通路，采用MR-Clust对BMI相关SNP进行聚类分析，识别正向与负向作用通路，并通过GO/KEGG富集分析探讨潜在生物学机制。

利用Coloc方法判定BMI相关SNP是否与三种组织特异性基因表达共定位，将BMI划分为骨骼肌、内脏脂肪、皮下脂肪三个表型成分，分别评估其对eBMD的独立效应。进一步采用多变量MR，调整不同组织成分间的相互影响。

针对骨骼肌通路，在瘦体重（LM）上开展补充MR，评估其对eBMD的独立贡献，并调整FM、BFP、BMI及BW的混杂效应。