发布时间： 2025-05-15 13:25:49
2025年5月17日，《Clin Epigenetics》刊登了一项中国学者的孟德尔随机化（MR）研究论文，探讨了表观遗传年龄因子与血栓栓塞的因果关系。该研究通过双向孟德尔随机化方法，利用遗传变异作为工具变量，排除了传统观察性研究中的混杂偏倚，得出了一系列重要发现。
摘要
背景
血栓栓塞是老年群体常见的心血管事件，其与表观遗传年龄加速（epigenetic age acceleration, EAA）之间的因果关系尚未明晰。本研究采用MR方法系统评估遗传决定的表观遗传年龄因子对血栓栓塞的潜在因果效应。
方法
基于GWAS数据筛选显著相关SNPs作为工具变量（IVs），实施双向两样本MR分析。主要方法包括逆方差加权（IVW）、加权中位数法、加权模式法及MR-Egger，辅以Cochran’s Q检验、MR-PRESSO与leave-one-out等敏感性分析评估稳健性与偏倚。
结果
内源性表观遗传年龄加速（IEAA）与下肢深静脉血栓（DVT）存负向因果关系（IVW：OR = 0.963，P = 0.014）；
纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）与其他动脉性血栓呈正向关联（OR = 1.000，P = 0.029）；
FGF23与其他动脉性血栓（OR = 1.661，P = 0.029）及下肢动脉血栓（OR = 1.680，P = 0.037）显著相关；
双向分析显示：门静脉血栓（PVT）与PhenoAge呈负向因果关系（OR = 0.871，P = 0.037），静脉血栓栓塞（VTE）与GrimAge呈正向关系（OR = 1.186，P = 0.007）。
结论
本研究支持表观遗传年龄相关因子在血栓栓塞发生中可能具有因果作用，提示其在疾病早期干预及机制探索中的潜在价值。
结果
与表观遗传年龄因子相关的工具变量（IVs）筛选
我们从各表型暴露的GWAS汇总数据中筛选SNPs，并应用严格的显著性阈值。统一化过程中，剔除了不一致和回文（palindromic）等位基因。最终共获得224个与表观遗传年龄因子相关的IVs：其中PhenoAge 11个、GrimAge 4个、HannumAge 9个、IEAA 24个、粒细胞比例19个、PAI-1 5个、端粒长度138个、FGF23 8个、α-Klotho 6个。
表观遗传年龄因子与血栓栓塞的因果关系分析
MR分析结果显示，IEAA与DVT存在显著负向因果关系（IVW：OR = 0.963，95% CI：0.934–0.992，P = 0.014），提示其可能为DVT的危险因子。FGF23与其他动脉性栓塞（OR = 1.661，P = 0.029）及下肢动脉栓塞（OR = 1.680，P = 0.037）亦存在正向因果关系，结果经加权中位数法验证。PAI-1与其他动脉性血栓呈弱相关（OR = 1.000，P = 0.029）。所有关联中均未发现显著异质性或多效性。
血栓栓塞相关工具变量筛选
共提取92个IVs（F > 10），涵盖VTE、肺栓塞、PVT、静脉炎、DVT、动脉性栓塞等亚型。
血栓栓塞对表观遗传年龄因子的反向因果效应
MR分析提示，PVT与PhenoAge负相关（OR = 0.871，P = 0.037），VTE与GrimAge正相关（OR = 1.186，P = 0.007），表明不同血栓亚型可能对表观遗传老化产生异向调控。敏感性分析未见显著偏倚。MR-PRESSO检出多个异常关联，剔除后结果稳定。
研究方法
研究设计
本研究采用双样本MR方法，以评估遗传预测的表观遗传年龄因子与血栓栓塞之间的因果关系。候选SNP作为IVs需满足三项标准：（1）与暴露因素显著相关；（2）不与潜在混杂因素相关；（3）仅通过暴露因素对结局变量产生影响。研究设计流程如图所示。
数据来源与工具变量筛选
血栓栓塞相关GWAS数据来自FinnGen数据库，涵盖欧洲人群中VTE、DVT、肺栓塞、静脉炎、PVT、下肢动脉血栓及其他动脉性血栓等亚型。表观遗传年龄指标（如PhenoAge、GrimAge、HannumAge、HorvathAge派生的IEAA）及粒细胞比例、PAI-1、端粒长度、α-Klotho、FGF23等生物因子的GWAS数据来源于已公开研究。
IV筛选采用P < 5×10⁻⁸的显著性阈值；若IV数量不足，则放宽至P < 5×10⁻⁶。排除MAF ≤ 0.01的SNP后，基于r² < 0.001、窗口10,000 kb的LD-clumping方法控制连锁不平衡。缺失SNP以r² > 0.8的代理SNP替代。F统计量计算用于识别弱工具变量（F < 10），并在数据统一化时排除不一致与回文等位基因，最终纳入有效IVs。
MR分析方法
开展双向两样本MR，评估表观遗传年龄因子与血栓栓塞间的因果效应。主要方法为IVW，辅助以加权中位数法、加权模式法及MR-Egger回归。IVW结果若存在异质性（Q检验P < 0.05），则采用随机效应模型。所有分析在R 4.0.5中使用“TwoSampleMR”包完成，结果以OR及95% CI表示，并通过散点图、森林图、漏斗图可视化。
敏感性分析
通过MR Egger截距项判断水平多效性；Cochran’s Q检验评估IV间异质性；MR-PRESSO识别并剔除异常IV以纠正多效性偏倚；leave-one-out分析用于评估单一SNP对整体结果的影响，确保结论稳健。
小结
本研究基于大规模GWAS数据，应用双向两样本孟德尔随机化方法，系统评估了遗传决定的表观遗传年龄相关因子与血栓栓塞各亚型之间的因果关系。通过严格的IV筛选与多种敏感性分析（包括IVW、MR-Egger、MR-PRESSO等），结果显示IEAA、FGF23、PAI-1 等因子可能在血栓形成过程中发挥作用，同时也揭示了部分血栓事件对表观遗传老化指标的反向因果效应。这些发现为深入理解血栓栓塞的分子机制及其与生物老化之间的潜在联系提供了新证据。
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