妊娠早期给予重组人粒细胞集落刺激因子是否能改善妊娠结局？

复发性流产（RPL）定义为3次或更多次流产，影响1~3%的尝试生育的夫妇。大约一半的调查对象没有提供复发性流产的原因，归类为不明原因复发性流产（uRPL）。虽然目前为uRPL夫妇提供了一系列治疗方法，但尚未确定有效的治疗方法。

2019年3月，外国学者在《Human Reproduction》（一区，IF=6.0）发表标题为：“Recombinant human granulocyte- colony stimulating factor in women with unexplained recurrent pregnancy losses: a randomized clinical trial”的研究论文。

研究设计、规模、持续时间：2014年6月23日至2016年6月5日期间，在英国21个已建立复发性流产诊所的地点进行了一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，涉及150名有uRPL史的妇女。该研究由英国伯明翰大学协调。

参与者/材料、环境、方法：150名有uRPL史的妇女：76名被随机分配到重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）组，74名被随机分配到安慰剂组。早在妊娠3至5周开始，每天皮下注射rhG-CSF 130μg或相同外观的安慰剂，最长9周。该试验使用分配隐藏的中央随机化。主要结局是妊娠20周时的临床妊娠，如超声扫描所示。次要结局包括流产、活产、不良事件、死产、新生儿出生体重、研究药物暴露后临床实验室变量的变化、主要先天性异常、早产和抗药抗体形成的发生率。分析是按照意向治疗原则进行的。

主要结果：共有340名参与者接受了资格筛选，其中150名女性被随机分配。76名女性（中位年龄，32[IQR，29-34]岁;平均BMI，26.3[SD，4.2]）被随机分配到rhG-CSF组，74名女性（中位年龄，31[IQR，26-33]岁;平均BMI，25.8[SD，4.2]）被随机分配到安慰剂组。所有女性都接受了主要结局随访，直至活产。rhG-CSF组20周时的临床妊娠率和活产率为59.2%（45/76），安慰剂组为64.9%（48/74），相对风险为0.9（95%CI：0.7-1.2;P=0.48）。没有证据表明两组之间在任何次要结局方面存在显著差异。rhG-CSF组的52名（68.4%）参与者和安慰剂组的43名（58.1%）参与者发生不良事件（AEs）。rhG-CSF组有1/46（2.1%）的婴儿观察到新生儿先天性异常，而安慰剂组有1/49（2.0%）观察到新生儿先天性异常（RR为0.9;95%CI：0.1-13.4;P=0.93）。

在2014年6月23日至2016年6月5日期间，共有340名女性在英国21个不同的招募中心接受了纳入标准筛选。190名女性不符合纳入标准。150名自然受孕并愿意参加试验的女性被随机分配接受rhG-CSF（76名女性）或安慰剂（74名女性）（图1）。总体而言，140/150名女性（93.3%）完成了研究，10/150女性（6.7%）因失访、撤回同意和其他原因（例如使用任何排除的疗法）提前终止研究。

 所有参与者都被跟踪到主要结局出现，并继续跟踪到活产。研究人群的基线特征在各研究组中相似（表I）。招募时的中位年龄为30.6岁（IQR 29-34岁），37名参与者（24.7%）既往流产超过三次。随机分组时的平均BMI为26.06kg/m²。所有150名随机分配的女性都有种族数据，其中134名（89%）是白人，9名（6%）是亚洲人，2名（1%）是黑人，5名（3%）来自其他种族。大多数女性不吸烟（123/150，82%）。同时用药的研究记录显示，3名（2%）参与者在参与时正在服用二甲双胍，23名（15.3%）正在服用低剂量阿司匹林。

 rhG-CSF组妊娠20周的临床妊娠率为59%（45/76），而安慰剂组为65%（48/74），RR为0.9（95%CI：0.7-1.2;P=0.48）（表II）。从主要结果到活产的时间段内没有流产;因此，rhG-CSF组的活产率为59.2%（45/76），安慰剂组为64.9%（48/74），相对风险为0.9（95%CI：0.7-1.2;P=0.48）。在研究期间，150名随机参与者中的136名（90.7%）在妊娠6周时通过超声扫描确认临床妊娠[rhG-CSF组88.2% 67/76 vs安慰剂组93.2% 69/74，RR为0.9（95%CI：0.9-1.0;P=0.28）]。96名（64.0%）女性在~12周时确认持续妊娠[rhG-CSF组59.2% 45/76 vs安慰剂组68.9% 51/74，RR为0.9（95%CI：0.7-1.1;P=0.224）]。

研究组之间的流产率没有显著差异（rhG-CSF 28/76,36.8% vs安慰剂25/74,33.8%，RR为1.1（95%CI：0.7-1.7，P=0.70））。在接受rhG-CSF的参与者以流产告终的28例妊娠中，中位妊娠为6周（IQR 6-7周）。在接受安慰剂的参与者以流产告终的25例妊娠中，中位妊娠为6.5周（IQR 6-9周）。rhG-CSF和安慰剂组的活产分娩胎龄分布如图2所示。

▌一、 研究设计

▌二、统计方法

进行分析的统计学家对组分配不知情。疗效分析基于意向治疗原则。计算主要和次要结局的相对风险（RRs）和95% CIs。使用分层因子的RR进行亚组分析。缺失数据仅归因于临床妊娠和活产者。这意味着汇总指标仅限于在该时间点仍怀孕的参与者。统计分析计划可在补充材料中找到。

本文进行了一项多中心随机、双盲、安慰剂对照临床试验，调查了重组人粒细胞集落刺激因子对被诊断患有不明原因的复发性流产的女性妊娠早期的影响，发现与安慰剂相比，20周时临床妊娠或活产率没有改善。

参考文献

Eapen A, Joing M, Kwon P, Tong J, Maneta E, De Santo C, Mussai F, Lissauer D, Carter D; RESPONSE study group. Recombinant human granulocyte- colony stimulating factor in women with unexplained recurrent pregnancy losses: a randomized clinical trial. Hum Reprod. 2019 Mar 1;34(3):424-432.