发布时间： 2025-02-05 00:34:00
2024年12月6日，Ruijie Xie等人在《EClinicalMedicine》杂志上发表了一篇题为《Novel type 2 diabetes prediction score based on traditional risk factors and circulating metabolites: model derivation and validation in two large cohort studies》的文章。该文献旨在评估添加代谢组学生物标志物到临床剑桥糖尿病风险评分（CDRS）中对预测10年2型糖尿病风险的增量价值。
一、研究背景
全球2型糖尿病的患病率正在显著上升，与之相关的还有死亡率升高、生活质量下降及经济负担增加。早期识别高风险个体对于预防措施的有效实施至关重要。尽管现有的2型糖尿病风险预测模型能够有效区分低风险和高风险人群，但由于缺乏特异性和对复杂风险因素的不完整描述，其临床适用性受到限制。核磁共振（NMR）光谱技术的进步为早期检测2型糖尿病提供了新视角。
二、数据来源
英国生物样本库（UKB）：包含502493名参与者，年龄在37至73岁之间，招募时间为2006年3月13日至2010年10月1日。
德国ESTHER研究：包括9940名参与者，年龄在50至75岁之间，招募时间为2000年7月1日至2002年6月30日。纳排流程图如下（图1）
三、研究方法
本文采用了一系列严谨的统计方法与设计来开发和验证2型糖尿病风险预测模型。首先，利用LASSO回归从249个NMR衍生代谢物中选择最具预测能力的变量，并通过Cox比例风险模型进行分析，以确定这些代谢物在预测10年2型糖尿病风险中的作用。研究将UKB数据集分为70%训练集和30%测试集，在训练集中通过1000次自助法重采样和十折交叉验证优化LASSO模型参数，选择出至少在95%重采样中出现的代谢物作为最终变量。随后，在UKB的30%测试集和德国ESTHER研究的数据上进行内部和外部验证，使用C统计量、连续净重新分类指数（NRI）和综合判别改善指数（IDI）等指标评估模型的预测性能，并通过普拉特比例法（Platt）校准预测概率，确保模型的准确性和泛化能力。这一系列方法确保了模型不仅在原始数据集上表现优异，也在独立验证集上具有良好的可重复性和稳健性。
四、结果
1. 基线特征：
在UKB队列中，86232名参与者平均年龄为59.9岁（标准差4.4），男性占44.3%；而在德国ESTHER队列中，4383名参与者的平均年龄为60.2岁（标准差5.5），男性占42.7%。两组人群的BMI和糖化血红蛋白水平相似，但德国ESTHER研究中有更高比例的当前吸烟者、糖尿病家族史以及抗高血压药物使用情况。（表1）
2. 选定代谢物与新发2型糖尿病的关联
通过LASSO回归分析从249个和NMR衍生代谢物中选择了11个代谢物，这些代谢物包括糖酵解相关代谢物（如柠檬酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸）、酮体（如3-羟基丁酸、乙酸）、氨基酸（如谷氨酰胺、酪氨酸）和脂蛋白相关代谢物及脂肪酸相关代谢物。这些代谢物之间存在一定的相关性，特别是糖酵解相关的三个生物标志物（丙酮酸、葡萄糖、乳酸）以及三种脂蛋白相关生物标志物。图2显示了所选11种代谢物的相关系数矩阵，使它们的分布接近正态分布。糖酵解的三种生物标志物，丙酮酸、葡萄糖和乳酸，彼此高度相关。此外，三个脂蛋白相关生物标志物在两个队列中高度相关。除这两个生物标志物簇外，其它标志物相关性为低到中等。图3显示了UKB和ESTHER队列测试集中11种选定代谢物与新发2型糖尿病之间的关联，并根据临床糖尿病风险评分的变量进行了图形调整。（图2、3）
3. 代谢组学生物标志物对2型糖尿病风险预测的改进
在训练集、测试集和外部验证集中，英国生物样本库糖尿病风险评分（UKB-DRS）的C指数（95% CI）始终高于临床NMR，具有统计学意义（表2）。此外，观察到风险分层能力有所提高，内部验证中的连续 NRI（95% CI）为39.8%（34.6%-45.0%）和IDI（95% CI）为0.0216（0.0170-0.0262），外部验证中的连续NRI为33.8%（26.4%-41.2%），IDI为0.0016（0.0012-0.0019）。临床CDRS和UKB-DRS的模型校准在内部和外部验证集中都很好，并且置信区间重叠（表2、图4）。
无论是内部还是外部验证集，UKB-DRS模型的校准曲线都表现良好，置信区间重叠，表明模型具有良好的预测一致性和可靠性。（图5）
无论是在按年龄、性别、肥胖程度或临床CDRS风险分层的不同亚组中，UKB-DRS模型的表现均优于临床CDRS模型，并且没有发现任何特定亚组表现出特别低或高的C-index变化。（图6）
4. 单个代谢物贡献：
图7说明了C指数中11种选定代谢物中每一种代谢物在内部和外部验证中纳入临床CDRS后NRI和IDI的增量改善。特别是葡萄糖、胆固醇酯与总脂质的比例（IDL-CE-pct）、亚油酸占总脂肪酸的百分比（LA-pct）和中低密度脂蛋白中甘油三酯占总脂质的百分比（M-LDL-TG-pct）增强了模型在两个队列中的判别能力，外部验证队列中的C指数变化为>0.005。因此，我们还开发了一个简化的模型，称为简洁的UKB-DRS，它仅包含这四种关键代谢物（葡萄糖、IDL-CE-pct、LA-pct和M-LDL-TG-pct）以及传统的CDRS变量。在内部验证中，简洁的UKB-DRS的C指数（95% CI）为0.830（0.815，0.844），在外部验证中为0.786（0.766，0.805），与完整的UKB-DRS相比，简洁的UKB-DRS具有相当的鉴别性能，包括11种代谢物。（图7）
五、总结
结合传统风险因素和一组新的代谢物构建的UKB-DRS模型在预测2型糖尿病风险方面显著优于传统的CDRS。考虑到只需少量临床信息和血液样本，且核磁共振代谢组学正变得越来越便宜和可访问，这些模型在糖尿病风险评估中有巨大的临床应用潜力。
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