免疫球蛋白预防小儿急性淋巴细胞白血病发热住院的效果：多中心试验结果

ALL是儿童中最常见的血液系统恶性肿瘤。在ALL治疗过程中，由于化疗对适应性免疫系统的抑制，患儿的血清免疫球蛋白（IgG）水平显著下降，导致感染风险增加。本研究通过一项多中心随机对照试验，评估静脉注射免疫球蛋白（Intravenous Immunoglobulin, IVIG）是否可以预防中危ALL患儿发热入院。结果显示，IVIG可显著减少维持治疗期间的发热住院次数、抗生素使用及化疗调整次数，提示其在降低病毒感染相关风险中的潜在价值。

IVIG治疗组和对照组在基线特征方面没有显著差异（见表1）。

在ITT分析中，观察到总共有477次因发热住院的情况，其中IVIG治疗组为206次，对照组为271次（P=0.011）（见表2；图3；效应估计见在线补充表S2）。

大部分住院是由于中性粒细胞减少症引起的发热：IVIG治疗组为127次，对照组为176次（P=0.016）（见表2；图3）。最年轻年龄组的患者住院因发热的比例高于最年长年龄组（1-4岁患者有304次[64%]发热住院，15-18岁患者有21次[4%]发热住院）（见在线补充表S3）。在206次（3%）因发热住院的IVIG治疗组患者中，有7次导致ICU住院；在271次（2%）对照组患者的住院中，有6次导致ICU住院。两组住院持续时间没有显著差异，IVIG治疗组的中位住院天数为4天（四分位距为5天），对照组的中位住院天数为4天（四分位距为3天）（P=0.102）。接下来，研究了IVIG预防在治疗各阶段的相关性。具体来说，在维持治疗阶段，IVIG治疗组（N=100）因发热住院的次数显著少于对照组（N=166，P<0.001）（见表2；图3）。在维持治疗阶段，IVIG预防导致中性粒细胞减少症引起的发热住院减少了超过50%（IVIG治疗组为51次，对照组为108次，P<0.001）（见表2；图3）。为了调查IVIG预防的效果是否受到两组患者随访时间差异的影响，我们进行了PP分析。这些依照方案分析显示了类似的结果：IVIG治疗组有198次因发热住院，对照组有265次（P=0.024）（见表2；图3）。这一差异同样归因于维持治疗阶段因发热住院的次数显著减少（IVIG治疗组为99次，对照组为164次；P=0.002）（见表2；图3）。

在IVIG治疗组有7例复发，而在对照组有6例复发。IVIG治疗组和对照组的5年复发发生率分别为8.4%（3.1%）和7.5%（3.3%）（见在线补充图S1）。IVIG治疗组有1名患者在缓解期死亡，死于干细胞移植并发症，发生在诊断后45个月；值得注意的是，该患者在诊断后3个月内因IVIG输注间隔时间过长导致毒性反应而停止了IVIG试验。对照组有2名患者死亡，其中一名在诊断后9.5个月死于菌血症，另一名在诊断后54个月因复发死亡。IVIG预防对5年无病生存率和总生存率均未产生显著影响。IVIG治疗组和对照组的5年无病生存率分别为90.3%（3.3%）和91.4%（3.4%）（见在线补充图S1），总生存率分别为98.7%（1.3%）和98.8%（1.2%）（见在线补充图S1）。

P：1-19岁中危ALL患儿。

I：IVIG组在诊断后第22天开始每三周接受0.7g/kg的IVIG输注，持续至治疗第104周。

C：常规治疗组未接受IVIG预防治疗。

O：主要终点为因发热住院的次数，次要终点包括抗生素使用、化疗调整、血培养结果及复发率。

S：多中心随机对照试验。

通过执行10,000次重复的Monte Carlo模拟，估算每组70名患者的样本量足以检测到发热住院次数的减少，具有80%的统计功效和5%的单侧检验显著性水平。根据ITT和PP原则（诊断后遵循IVIG方案至少1年的患者）进行分析。使用皮尔森卡方比较患者的特征分类变量检验和连续变量T检验。由于存在过度离散，使用负二项式回归模型研究IVIG预防对结果的影响;年龄在所有模型中都作为分类变量包括在内。使用Mann-Whitney U检验比较入院持续时间的差异。使用Kaplan-Meier方法估计复发的累积发生率、无病生存期和总生存期。采用对数秩检验比较估计生存曲线之间的差异。计算每组的复发总百分比。双侧P值<0.05被认为具有统计学意义。在SPSS版本26和R软件环境中进行统计分析。使用MASS库估计负二项式回归模型。

本研究通过Monte Carlo模拟计算得出，每组70名患者的样本量足以在80%的统计功效和5%的显著性水平下，检测IVIG预防对发热住院的影响。所有数据分析遵循ITT原则和PP原则，采用多种统计方法对患者的临床特征、住院情况、复发率及生存率进行了详细分析。研究结果为进一步评估IVIG预防在减少中危ALL患儿的临床效益提供了有力的统计支持，为临床决策提供了宝贵的参考。

Thus KA, De Groot-Kruseman HA, Winkler-Seinstra P, Fiocco M, Segers H, Van den Bos C, Van der Sluis IM, Tissing WJE, Veening MA, Zwaan CM, Van Tilburg CM, Pieters R, Bierings M. Immunoglobulin prophylaxis prevents hospital admissions for fever in pediatric acute lymphoblastic leukemia: results of a multicenter randomized trial. Haematologica. 2024 Aug 8.