社会隔离与心绞痛风险的因果关联研究：基于孟德尔随机化的证据

摘要

方法：我们采用两样本MR分析，将遗传变异作为社交孤立的工具变量。社交孤立的遗传数据来源于大规模的全基因组关联研究（GWAS），而心绞痛的结果数据来源于独立的GWAS数据集。

结果：我们的研究发现，更高的社交孤立的遗传易感性显著与心绞痛发病风险增加相关（优势比 [OR] = 1.07，95%置信区间 [CI]: 1.03–1.11，P<0.01）。分析未发现水平多效性对结果的显著影响。这一结果支持了社交孤立可能因果性地促进心绞痛风险的假设。

结论：本研究证明了社交孤立因果性地影响心绞痛风险的假设，并强调针对社交孤立的干预在预防和管理心血管疾病中的重要性。

结果

我们的MR分析确保了工具变量（IV）的分析具有稳健性，F 统计量均大于 10，表明没有弱工具变量被纳入分析。我们确定了 16 个独立的且在全基因组范围内具有显著性水平的单核苷酸多态性（SNPs），作为IV。基于逆方差加权法的分析显示，社交孤立与心绞痛的发生风险存在显著的因果关系（OR: 1.07，95% CI: 1.03–1.11，P < 0.01）。加权中值法的分析结果为 OR: 1.06（95% CI: 1.01–1.11，P = 0.03），这进一步支持 MR 分析的统计效能。

我们观察到，暴露变量社交孤立与结果变量心绞痛之间存在强因果关系（OR: 1.07，95% CI: 1.03–1.11，P < 0.01）。基于逆方差加权法的分析结果（P < 0.05）支持社交孤立对心绞痛发生风险的显著因果效应。与逆方差加权法一致，加权模式法的结果为 OR: 1.06（95% CI: 1.01–1.11；P < 0.05），加权中值法的结果为 OR: 1.06（95% CI: 1.01–1.11；P < 0.05），进一步强化了观察到的关联。散点图也进一步支持了工具变量对社交孤立与心绞痛之间关系的影响。在敏感性分析中，我们评估了异质性，未发现显著的异质性，从而增强了我们研究结果的稳健性。在各种MR方法中，结果的一致性以及无异质性表明我们的研究结果具有稳健性，提出社交孤立与心绞痛易感性之间存在实质性因果关系。

研究设计

数据来源

社交孤立的数据来源于英国生物样本库，其中包括一项针对孤独感和定期参与社交活动的全基因组关联研究（GWAS）。社交孤立的遗传关联数据从 UK Biobank 中提取，其 GWAS ID为“ukb-b-8476”，包括82,436例病例和455,364例对照。研究的结果变量是心绞痛，其统计数据来源于IEU Open GWAS 数据库。心绞痛结果的统计数据提取自 GWAS 数据库，研究ID为“ebi-a-GCST90038609”，涉及15,527例病例和469,071例对照。

工具变量的选择

SNPs是基于严格的 P < 5e-8 阈值筛选出来的。本研究仅纳入了欧洲血统的个体，以尽量减少人口统计学偏倚。我们测试了所选 SNP 之间的连锁不平衡，并采用窗口大小为 5000 kb 和 r² 阈值为 <0.001 的聚类方法对其进行筛选。F 统计量经常用于评估工具变量的强度。如果计算得出的 F 统计量小于10，则表明工具变量与暴露变量之间的关联较弱，需要将此类工具变量排除在分析之外。

统计分析

所有统计分析均使用 R 软件（版本4.3.2，https://www.rproject.org/）中的开源软件包 Two Sample MR（版本0.5.9）和 MR-PRESSO（版本1.0）进行。

我们采用逆方差加权法作为主要方法，评估社交孤立对心绞痛风险的因果效应。为了确保研究结果的稳健性，我们补充了额外的方法，包括 MR-Egger 回归、加权中值法和加权模式法。此外，我们进行了多种敏感性分析以进一步验证结果,还通过留一法评估每个 SNP 的影响。

小结

本研究通过两样本MR方法，探讨了社交孤立对心绞痛风险的因果影响。结果显示，更高的遗传性社交孤立倾向显著增加心绞痛的发生风险（OR: 1.07, 95% CI: 1.03–1.11, P < 0.01）。研究通过严格的IV选择与敏感性分析验证了结果的稳健性，排除了混杂因素和反向因果的干扰。研究还指出，社交孤立作为独立的公共健康风险，不仅影响心理状态，还可能通过炎症等生理机制促进心血管疾病的发生。作者强调了干预社交孤立的重要性，为心绞痛等心血管疾病的预防和管理提供了新的视角，同时也呼吁未来针对不同种族和年龄群体开展进一步研究，以全面理解社交孤立对心绞痛的影响机制。