探寻心血管疾病与主动脉病变之间的因果关系：孟德尔随机化分析揭示新视角

本研究的目的是调查冠状动脉疾病（CAD）、心肌梗死（MI）、尿酸盐水平和主动脉瘤（AA）、腹主动脉瘤（AAA）、胸主动脉瘤（TAA）、主动脉夹层（AD）之间的潜在因果关系。为了探讨CAD、MI和尿酸盐水平与AA、AAA、TAA、AD之间的潜在因果关系，我们进行了双样本孟德尔随机化（MR）分析。风险因素达到全基因组意义（p<5×10−8）的遗传仪器是从对欧洲血统个体进行的全基因组关联研究（GWASs）中获得的。另一方面，AA、AAA、TAA或AD的遗传仪器是从FinnGen队列中选择的。主要分析采用逆方差加权（IVW）法，敏感性分析使用MR-Egger、加权中位MR、MR多效性残差和异常值以及Phenoscanner进行。此外，我们进行了MR-Egger截距分析以确定潜在的多效性，并利用Cochran的Q统计量来评估异质性。此外，我们进行了双向孟德尔随机化实验，以减轻反向因果关系的潜在影响。研究发现，AA会导致CAD和MI的风险增加（OR=1.309，95%CI：1.150–1.490；OR=1.255，95%CI：1.147–1.373）。同样，AAA也会导致CAD和MI的风险增加（OR=1.383，95%CI：1.189–1.609；OR=1.352，95%CI：1.178–1.552）。敏感性分析表明，CAD/MI对AA/AAA的因果效应是稳健的。观察到CAD/MI与AA/AAA之间存在正向因果关系。然而，CAD、MI、尿酸水平与TAA之间未发现因果关系。

首先，IVW分析显示了CAD（p = 4.29E-05，OR = 1.309）、MI（p = 7.60E-07，OR = 1.255）和尿酸水平（p = 0.039，OR = 1.178）与AA之间的关联，表明存在正向因果关系。加权中位数和MR Egger分析的结果还表明CAD、MI与AA之间存在统计学上显著的正因果关系（p < 0.004，比值比>1）。然而，反向孟德尔分析并未揭示AA和CAD/MI之间的任何因果关系。其次，IVW分析显示CAD（p = 2.67E-05，OR = 1.383 ）和MI（p = 1.82E-05， OR = 1.352）与AAA之间存在显著关联，表明存在正因果关系。热图显示了CAD/MI、尿酸盐水平和AA/AAA/TAA之间的关联。此外，本研究中进行的IVW显示，基因预测的CAD、MI、尿酸盐水平和TAA或AD之间没有显著的因果关系。

IVW异质性检验表明，关于尿酸水平与AA之间关系的MR研究结果不存在异质性。IVW异质性检验和MR-PRESSO全局检验提供了显著证据（p < 0.05），表明在对CAD、MI与AA、AAA进行的MR分析结果中存在异质性。MR-Egger回归结果表明，大多数MR分析不存在多效性，p值大于0.05。

该分析使用了GWAS公开可用的汇总统计数据，特别关注欧洲人的特征。CAD的汇总统计数据样本量为296,525人，MI样本量为461,823人，来自英国生物样本库研究。此外，尿酸盐的汇总数据样本量为110,347例，来自全球尿酸盐遗传学联盟（GUGC）。该分析涉及使用从FinnGen R9版本获得的数据检查与AA、AAA、TAA和AD相关的SNP。AA的样本量为356,934例，而AD的样本量为350,420例。本调查中包含的数据集可通过公开可用的数据库访问，并在使用前获得伦理批准。因此，目前的调查不需要任何额外的伦理审批。

最初，我们识别出与CAD、MI和尿酸水平分别表现出强关联的不同SNP，这些SNP的p值均低于5 × 10− 8。此外，为了排除表现出显著连锁不平衡（LD）的SNP，我们采用了聚类技术，设定R2 < 0.001的阈值和10,000千碱基的窗口大小。此外，表现出低于0.01的次要等位基因频率（MAF）的SNP也被排除在外。为了确保影响等位基因在同一等位基因内保持一致，我们对暴露和结果数据集进行了协调过程。这涉及去除具有彼此不对齐的模糊等位基因的SNP，以及具有中等等位基因频率的SNP。此外，使用以下公式单独和集体计算每个SNP的F统计数据：F = R2（N − 2）/（1 - R2）。符号R2用于表示每个自变量所考虑的风险敞口方差。F统计量低于10的IV被认为是弱工具，因此被从分析中排除。

在这项研究中，采用了多种互补方法来评估暴露对结果的因果影响。这些方法包括IVW、MR-Egger回归、加权模式和加权中位数方法。采用IVW方法作为主要分析方法。IVW主要用于估计基本因果效应，旨在所有选择的SNP都是有效IV的假设下产生最准确的结果。如果满足所有包含的SNP都是合适的IV的条件，则IVW方法可产生精确的估计。本研究中采用的额外分析方法是MR-Egger、加权中位数和加权模式。MR-Egger回归方法能够识别和解释多效性，尽管其估计准确性有些有限。加权中位数在至少50%的IV有效的情况下提供精确的估计。加权模式法是一种用于合并多个孟德尔随机估计结果的方法。P < 0.05/（3*4）在多重比较的Bonferroni调整后被视为具有统计学意义。

采用MR-Egger回归来评估水平多效性的潜在存在。MR-Egger回归的截距项指示IV的平均多效性影响。加权模式法可以减少某些遗传变异的估计结果偏差引起的误差。漏斗图中存在不对称性也可以被视为水平多效性的指示。进行MR-PRESSO测试以评估多效性的存在。该方法的功能包括识别水平多效性，通过去除异常值来调整水平多效性。为了评估异质性，我们使用了IVW方法和MR-Egger回归。异质性程度使用Cochran的Q统计量测量。此外，我们采用了留一法分析来评估研究结果的稳健性和一致性。使用“TwoSampleMR”进行分析以及R版本4.2.3中的“MRPRESSO”软件包。

本研究通过双样本孟德尔随机化（MR）分析，探讨了冠状动脉疾病（CAD）、心肌梗死（MI）、尿酸盐水平与主动脉瘤（AA、AAA、TAA、AD）之间的潜在因果关系。研究结果显示，CAD和MI与AA、AAA的风险显著相关，且存在正因果关系，表明CAD和MI可能增加AA和AAA的发生风险。相反，研究未发现CAD、MI、尿酸盐水平与TAA之间存在因果关系。此外，敏感性分析和异质性检验结果表明，CAD/MI与AA/AAA之间的关联是稳健的，且大多数MR分析未显示多效性。研究使用了来自英国生物样本库和全球尿酸盐遗传学联盟的全基因组关联研究（GWAS）数据，确保了样本的广泛性和代表性。通过IVW、MR-Egger和加权中位数等多种统计方法，增强了结果的可靠性。这些发现为理解心血管疾病与主动脉病变之间的关系提供了新的见解，可能为未来的临床干预和预防策略奠定基础。