孟德尔随机化 (MR) 是一种研究暴露和结局之间关系的独特方法。为了评估暴露与疾病结果之间的因果关系，MR 使用遗传变异构建暴露的 IV。从父母到孩子的基因型分布是随机的，因此常见的混杂变量对遗传变异与结果之间的联系没有影响，因果序列是合理的。此外，本研究还将MR与转录组相结合，构建了PPI网络以及进行了eQTLs与结局的MR分析，此新颖之处为MR分析增添了些许色彩，一起来看看吧！
题目：肠道菌群与干燥综合征：双样本孟德尔随机化研究
杂志：Front Immunol
影响因子：IF=5.7
发表时间：2023.06.13
人体中已知的最大的共生微生物群落是肠道微生物群 (GM)，它由细菌、真菌、病毒和原生动物组成 ，包含 4 万亿微生物和 15 万个微生物基因组。肠道菌群对人体免疫系统的发育至关重要，肠道菌群也能防止病原体过度生长。一项研究表明，人体免疫细胞的动态与肠道微生物群有关，表明肠道微生物群负责免疫系统的调节 。肠道微生物群失调会影响免疫反应，从而更容易引发自身免疫性疾病 。有一种理论认为，共生 GM 的存在会影响对核抗原的自身免疫反应。此外，先前的研究发现，SS 的微生物群多样性远低于健康对照者，这表明微生物失调可能是导致发病的机制。然而，肠道微生物群与 SS 之间是否存在因果关系尚不清楚。
为了评估 GM 分类群和 SS 之间的因果关系，作者进行了双样本孟德尔随机化分析，以期筛选出与SS具有因果关系的GM，随后利用 FUMA GWAS 工具评估了用作 MR 中 IV 的遗传变异的功能注释并构建了PPI网络。最后从 eQTLGen 联盟获得了基因表达相关的 SNP (eQTL)，并进行了更深入的转录组 MR 分析。
211 Taxa 的分析结果显示在图3。最终显著的六个Taxa森林图的IVW分析结果显示，Fusicatenibacter属（优势比（OR）= 1.418，95％置信区间（CI），1.072～1.874，P= 0.0143）和Ruminiclostridium属（OR= 1.677，95％CI，1.050～2.678，P= 0.0306）与SS风险呈正相关。紫单胞菌科（OR = 0.651，95% CI，0.427～0.994，P = 0.0466）、Subdoligranulum 属（OR = 0.685，95% CI，0.497～0.945，P = 0.0211）、Butyricicoccus 属（OR = 0.674，95% CI，0.470～0.967，P = 0.0319）和 Lachnospiraceae 属（OR = 0.750，95% CI，0.585～0.961，P = 0.0229）与 SS 风险呈负相关（图 4）。异质性检验表明单个 SNP 之间没有异质性，MR-Egger 回归和 MR-PRESSO 全局检验的结果表明，不存在水平多效性 ( 表 1）。
为了更深入地了解先前发现的生物学意义，通过 FUMA GWAS 工具评估了用作 MR 中 IV 的遗传变异的功能注释。STRING 用于从 324 个重要的 GM's SNPs 映射基因生成 PPI 网络，然后在 Cytoscape 中显示这些网络，以预测常见的重要的 GM's SNPs 映射基因的相互作用。如图所示，SNPs 命中基因的 PPI 网络包含 115 个节点和 202 条边（ 图 5）。
随后从 eQTLGen 联盟 ( https://eqtlgen.org/ ) 获得了基因表达相关的 SNP (eQTL)。如图所示图 6，在FDR < 0.05时，4个基因的遗传代理表达与SS显著相关。其中，ARAP3、NMUR1、TEC与Subdoligranulum属相关。SIRPD与Ruminiclostridium9属相关。
作者评估了肠道微生物群与干燥综合征之间的可能的因果关系，其中有四种细菌与干燥综合征有负因果关系（Ruminiclostridium9科、Subdoligranulum 属、Butyricicoccus 属、Lachnospiraceae 属），而另外两种细菌则显示出正因果关系（Fusicatenibacter属和Ruminiclostridium属）。本研究发现的许多肠道细菌种类可能降低了干燥综合征的发病率，可能对干燥综合征的预防和治疗有希望。
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