轻度COVID-19遗传易感性与头颈癌风险的保护作用

2024年7月8日，一篇题为Genetic predisposition to milder forms of COVID-19 may provide some resilience to head and neck cancers的孟德尔随机化研究论文发表于《Frontiers in oncology》，作者为中国学者。

这项研究采用双样本孟德尔随机化（MR）方法探索了COVID-19 大流行对头颈癌 （HNC）的影响。研究结果强调了轻度 COVID-19 的遗传易感性在对HNC 风险的保护作用，同时驳斥了严重 COVID-19 与 HNC 之间的因果关系。

为了研究 SARS-CoV-2 感染对 HNC 的因果影响，我们使用了三种 MR 技术：IVW（逆方差加权）、WM（加权中位数）和 MR-Egger。在 SARS-CoV-2 感染的易感性数据集中，共选择了 14 个工具变量 （SNP）。SARS-CoV-2 感染对 HNC 的因果影响，由每种 MR 技术确定。

具体而言，IVW MR 结果表明 SARS-CoV-2 感染与 HNC 风险降低之间存在显着关联，比值比 （OR） 为 0.52。这意味着感染 COVID-19 的个体发生 HNC 的风险几乎是平均人群 HNC 风险的两倍，并且这一发现具有统计学意义 （p 值 = 1.42E-03）。

另外两种 MR 方法 WM 和 MR-Egger 也产生了负因果效应，表明 OR 分别为 0.60 和 0.74。但是，这些结果尚未达到统计显著性（p 值分别为 = 0.066 和 0.45）。

总之，结果概述在表1表明 SARS-CoV-2 感染不太严重的表现可以防止 HNC 的发展。这种保护作用的显着性取决于所采用的统计方法，IVW方法产生最显着的结果。所有三种方法（IVW、WM 和 MR-Egger）都表明 SARS-CoV-2 感染对 HNC 的影响估计为负点，表明尽管显着性存在差异，但关联方向一致。异质性分析未显示任何显著的异质性（P > 0.05），且该MR分析中没有多效性的证据（P > 0.05）。方法之间的一致性，以及异质性和多效性检验的不显着结果，加强了潜在因果效应的案例，即使WM和MR-Egger方法缺乏明确确认这一点的能力。

对于严重形式的 COVID-19，包括住院和危重 COVID-19，未检测到与发生 HNC 的风险有明显的关联.尽管一直显示 HNC 风险略有下降（OR 范围为 0.91 至 0.99），但这些发现均未达到统计学意义（p 值 > 0.38）。

异质性分析不支持异质性的存在（异质性P > 0.05）。在MR分析中，没有证据支持SARS-CoV-2感染与头颈癌之间的多效性（P > 0.05）。

用于 SARS-CoV-2 感染和 HNC 的 MR 分析中使用的工具变量 （IV） 位于 14 个基因附近，包括 OAS1、LOC107985887、BCL11A、DPP9、LOC107984685、LINC02326、MUC4、NXPE3、IFNAR2、LZTFL1、LOC105372437、NAPSA、LOC105376622、LOC107986082 和 SLC6A20。为了加深我们对驱动 SARS-CoV-2 感染易感性与 HNC 之间联系的理解，我们使用 DAVID 平台 （https://david.ncifcrf.gov/） 进行了功能注释分析。该分析显示，这些基因共参与 14 个基因本体 （GO） 术语和/或 KEGG 通路，其中大部分与与 HNC 相关的过程相关，如图：

这些发现支持了在这项工作过程中进行的 MR 分析中使用的 IV 的可靠性。这些途径中的大多数除了与 SARS-CoV-2 感染和 HNC 有关外，还显示出与免疫反应的联系。因此，我们对 SARS-CoV-2 感染、免疫系统和 HNC 发展之间的联系数据进行了详尽的文献探索，如下一节所述。值得一提的是，这 14 个基因中的某些基因并未出现在功能注释结果中。需要进一步调查，以确定他们与HNC的联系。

通过利用由人工智能驱动的文献数据挖掘，我们推断出感染较温和形式的 COVID-19 的遗传易感性可能表明免疫系统反应性处于足够的稳定状态。这种状态既不同于导致 COVID-19 重症和危重症患者恶化的“细胞因子风暴”反应，也不同于导致无症状 COVID-19 的免疫系统反应缺乏，而 COVID-19 通常仍未得到诊断。当患者在遗传上倾向于维持免疫系统的最佳状态，导致较温和形式的 COVID-19 收缩时，与具有极端状态遗传倾向（例如无能或细胞因子风暴）的患者相比，该个体发生 HNC 的可能性较低。

在这项研究中，使用了 COVID-19 和 HNC 的 GWAS 可公开访问的摘要结果。2022 年 4 月 8 日发布的特定于欧洲人群的 COVID-19 GWAS 数据集是从 COVID-19 宿主遗传学倡议 （HGI） 获得的。这些数据集包括危重 COVID-19（13,769 例病例和 1,072,442 例对照）、住院 COVID-19（32,519 例和 2,062,805 例对照）和 SARS-CoV-2 感染（122,616 例和 2,475,240 例对照）。此外，HNC 数据集包括 2,131 个病例和 287,137 个对照（表代号：C3_HEAD_AND_NECK_EXALLC），来源于FinnGen R9 （https://r9.risteys.finngen.fi/）。数据集中的所有参与者都来自欧洲，在分析之前，这些数据集的等位基因和效应是统一的。

孟德尔随机化 （MR） 的主要分析采用反方差加权 （IVW） 技术作为主要分析方法，并结合了 TwoSampleMR 的加权中位数和 MR-Egger 方法。与 COVID-19 相关的遗传变异 （P < 5×10–8） 被鉴定为单核苷酸多态性 （SNP），被选为候选标记。这些SNP通过在10 Mb窗口内以0.001的r2截止聚集进行聚集，以产生自变量（IVs），从而进行了进一步的细化。利用MR-Egger模型的截距来估计定向多效性。使用 Cochran's Q 检验和 I2 统计量 （P < 0.05 和 I2 > 0.25） 评估异质性。

为了更深入地了解与 SARS-CoV-2 感染和 HNC 相关的工具变量相关的遗传网络，我们使用 DAVID 平台 （https://david.ncifcrf.gov/） 进行了功能注释分析。与反映 SARS-CoV-2 感染不同易感性的工具变量相对应并用于 MR 分析的基因已作为检查分子功能、生物过程和细胞成分类别中的相关基因本体 （GO） 术语和基因和基因组百科全书 （KEGG） 通路的输入。对于每个基因，都研究了其参与各种生物学途径，包括与代谢、信号传导和疾病相关的途径。需要注意的是，功能注释主要作为一种探索每个单独基因作用的方法（例如，确定基因参与哪个通路或细胞过程），而不是评估整个基因组的功能。因此，注释 p 值或重叠百分比应仅用于参考目的。

我们假设对较轻形式的 COVID-19 的遗传易感性可能反映了免疫系统的状态，免疫系统可以预防 HNC。为了验证这一假设，我们使用 AIC LLC （https://www.gousinfo.com/en/advancedsearch.html） 的 AI 驱动的文学数据挖掘工具进行了广泛的数据挖掘分析。我们仔细检查了所有与免疫细胞和有关 SARS-CoV-2 感染和 HNC 的生物过程相关的提取参考文献和陈述。这涉及对NK细胞、T细胞、细胞毒性T细胞、辅助性T细胞中每个目标分子的表达水平和功能状态的全面评估，以及它们参与先天性和适应性免疫反应、检查点和免疫抑制。我们采取了预防措施，通过消除任何虚假或间接的关联，确保提取的关系是高质量的。

本研究还强调了与SARS-CoV-2感染相关的14个基因，这些基因可能在HNC的保护机制中发挥重要作用。功能注释分析显示，这些基因参与了与免疫反应相关的生物过程，支持了轻度COVID-19感染者免疫系统的稳定性，可能降低HNC风险。研究结果为理解COVID-19对头颈癌的潜在影响提供了新的视角，并指出了未来需要进一步探讨的方向。这项研究不仅为癌症预防提供了新的遗传学依据，也为COVID-19相关疾病的研究提供了重要启示。