小儿哮喘：隐藏在气道疾病背后的真相揭秘！

发布时间： 2024-07-03 13:38:43

2024年6月10日，一篇题为Causal associations between pediatric asthma and united airways disease: a two-sample Mendelian randomization analysis的孟德尔随机化研究论文发表于《Front Med (Lausanne)》，作者为中国学者。

这项研究采用双样本孟德尔随机化（MR）方法研究了小儿哮喘与联合气道疾病（UAD）之间的因果关系。研究结果支持小儿哮喘和UAD之间的潜在因果关系，表明小儿哮喘可能是各种UAD的潜在危险因素。

1 摘要与主要研究

1.1 摘要

背景：先前的观察性研究表明，小儿哮喘与联合气道疾病（UAD）之间存在潜在联系。然而，这些发现可能会受到混杂因素和反向因果关系的影响。因此，本研究利用孟德尔随机化（MR）方法进一步研究了小儿哮喘与UAD之间的因果关系。

方法：我们进行了全面的双样本孟德尔随机化（MR）分析，以调查小儿哮喘与7组UAD之间的关联，包括慢性鼻窦炎、慢性鼻炎、鼻咽炎和咽炎、慢性扁桃体和腺样体疾病、慢性喉炎和喉气管炎、慢性支气管炎、支气管扩张症、慢性阻塞性肺疾病（COPD）。本研究采用多种双样本MR分析方法，包括逆方差加权（IVW）、MR-Egger回归、简单模式、加权中位数和加权模型。MR 分析的结论主要依赖于 IVW 结果，而其他分析方法被用作补充证据，以确保该 MR 分析的结果稳健性。并进行了敏感性分析，包括异质性检验、水平多效性检验、MR-PRESSO检验和留一分析，以验证结果。

结果：MR分析结果表明，小儿哮喘对慢性鼻炎、鼻咽炎和咽炎（IVW：OR=1.15,95%CI：1.05-1.26，p值=0.003）、扁桃体和腺样体慢性疾病（IVW：OR=1.07,95%CI：1.00-1.15，p值=0.038）、慢性支气管炎（IVW：OR=1.51,95%CI：1.42-1.62，p值<0.001）、慢性支气管炎有显著的因果关系。支气管扩张症（IVW：OR = 1.51,95% CI：（1.30–1.75），p 值 <0.001）和 COPD（IVW：OR = 1.43,95% CI：1.34–1.51，p 值 <0.001）。然而，小儿哮喘与慢性鼻窦炎（IVW：OR = 1.00,95%CI：1.00–1.00，p 值 = 0.085）、慢性喉炎和喉气管炎（IVW：OR = 1.05,95% CI：0.90–1.21，p 值 = 0.558）之间没有显著的因果关系。

结论：我们的研究结果支持小儿哮喘和UAD之间的潜在因果关系，表明小儿哮喘可能是各种UAD的潜在危险因素。

1.2 IV筛选的结果

根据预先制定的标准，在经过一系列严格的质量控制步骤后，选择同时满足所有三个主要假设的SNP。分析中包括的SNP的F值范围为30.43至287.58，并且没有观察到弱工具变量偏倚的证据。有关所包含的SNP的最终数量的详细信息，请参阅图2。

1.3 MR分析结果

1.3.1.小儿哮喘和慢性鼻窦炎 IVW 分析未显示小儿哮喘与慢性鼻窦炎之间存在显著的因果关系（OR = 1.00,95%CI：1.00–1.00，p 值 = 0.085），并且通过 MR-Egger （OR = 1.00， 95%CI： 1.00–1.00， p 值 = 0.195）、WME （OR = 1.00， 95%CI： 1.00–1.00， p 值 = 0.168）、简单模式（OR = 1.00， 95%CI：1.00–1.00，p 值 = 0.263）、加权模式（OR = 1.00,95%CI：1.00–1.00，p 值 = 0.352）。

异质性检验结果显示，MR-Egger（p值=0.009）和IVW（p值=0.006）均表现出p值<0.05，表明数据集存在异质性，因此采用随机效应模型进行分析。水平多效性检验未显示水平多效性的证据（p 值 = 0.214 > 0.05）。MR-PRESSO检验未检测到异常值。遗漏一的分析没有发现任何对估计的因果关系产生重大影响的SNP。

1.3.2.小儿哮喘与慢性鼻炎、鼻咽炎和咽炎 IVW 分析发现小儿哮喘与慢性鼻炎、鼻咽炎和咽炎之间存在显著的因果关系（OR = 1.15， 95%CI （1.05–1.26）， p 值 = 0.003），并通过 WME 进行复制（OR = 1.19， 95%CI （1.05–1.36）， p 值 = 0.008），但 MR-Egger （OR = 1.23， 95%CI： 0.92–1.63， p 值 = 0.164）、简单模式（OR = 1.09,95%CI：0.84–1.41，p 值 = 0.502）和加权模式（OR = 1.16,95%CI：0.97–1.40，p 值 = 0.110）不支持 IVW 结果。

异质性检验结果显示，MR-Egger（p值=0.837）和IVW（p值=0.859）均表现出>0.05的p值，表明数据集不存在异质性，因此采用固定效应模型进行分析。水平多效性检验未显示水平多效性的证据（p 值 = 0.627 > 0.05）。MR-PRESSO检验未检测到异常值。遗漏一的分析没有发现任何对估计的因果关系产生重大影响的SNP。

1.3.3. 小儿哮喘与扁桃体和腺样体慢性疾病 IVW分析（OR=1.07,95%CI：1.00–1.15，p值=0.038）观察到小儿哮喘与扁桃体和腺样体慢性疾病之间存在显著的因果关系，WME（OR=1.16,95%CI：1.07–1.26，p值<0.001）和加权模式（OR=1.21， 95%CI：1.08–1.35，p 值 = 0.002），但 MR-Egger （OR = 1.21， 95%CI： 0.97–1.50， p 值 = 0.094）和简单模式（OR = 1.19， 95%CI： 1.00–1.40， p 值 = 0.054）不支持 IVW 结果。

异质性检验结果显示，MR-Egger（p值=0.001）和IVW（p值=0.001）均表现出p值<0.05，表明数据集存在异质性，因此采用随机效应模型进行分析。水平多效性检验未显示水平多效性的证据（p 值 = 0.271 > 0.05）。MR-PRESSO检验未检测到异常值。遗漏一的分析没有发现任何对估计的因果关系产生重大影响的SNP。

1.3.4. 小儿哮喘与慢性喉炎和喉气管炎 IVW 分析未显示小儿哮喘与慢性喉炎和喉气管炎之间存在任何显着的因果关系（OR = 1.05,95% CI：0.90–1.21，p 值 = 0.558）。这一发现与MR-Egger（OR=1.17,95%CI：0.73-1.88，p值=0.529）、WME（OR=0.09,95%CI：0.72-1.11，p值=0.529）、简单模式（OR=0.86,95%CI：0.56-1.31，p值=0.487）和加权模式（OR=0.86,95%CI：0.62-1.21，p值=0.399）得出的结论一致。

异质性检验结果显示，MR-Egger（p值=0.253）和IVW（p值=0.283）均表现出p值>0.05，表明数据集不存在异质性，因此采用随机效应模型进行分析。水平多效性检验未显示水平多效性的证据（p 值 = 0.636 > 0.05）。MR-PRESSO检验未检测到异常值。遗漏一的分析没有发现任何对估计的因果关系产生重大影响的SNP。

1.3.5. 小儿哮喘和慢性支气管炎 IVW 分析显示小儿哮喘与慢性支气管炎之间存在显著的因果关系（OR = 1.51,95% CI：1.42–1.62，p 值 <0.001）。其他方法也证实了这一发现，包括 MR-Egger （OR = 1.66， 95% CI： 1.34–2.05， p < 0.001）、WME （OR = 1.52， 95% CI： 1.38–1.68， p 值 < 0.001）、简单模式（OR = 1.49， 95% CI： 1.26–1.76， p 值 < 0.001）和加权模式（OR = 1.53， 95 %CI： 1.34–1.75， p 值 < 0.00 L）。

异质性检验结果显示，MR-Egger（p值=0.349）和IVW（p值=0.356）均表现出>0.05的p值，表明数据集不存在异质性，因此采用固定效应模型进行分析。水平多效性检验未显示水平多效性的证据（p 值 = 0.369 > 0.05）。MR-PRESSO检验未检测到异常值。遗漏一的分析没有发现任何对估计的因果关系产生重大影响的SNP。

1.3.6. 小儿哮喘与支气管扩张 IVW 分析观察到小儿哮喘与支气管扩张之间存在显著的因果关系（OR = 1.51,95% CI：1.30–1.75，p 值 <0.001），WME 可证实（OR = 1.35,95% CI：1.13–1.61，p 值 = 0.001）。但 MR-Egger （OR = 1.13， 95%CI： 0.71–1.81， p 值 = 0.611）、简单模式（OR = 1.34， 95%CI： 0.97–1.87， p 值 = 0.088）、加权模式（OR = 1.34， 95%CI： 0.94–1.92， p 值 = 0.111）不支持 IVW 结果。

异质性检验结果显示，MR-Egger（p值=0.009）和IVW（p值=0.006）均表现出p值<0.05，表明数据集存在异质性，因此采用随机效应模型进行分析。水平多效性检验未显示水平多效性的证据（p 值 = 0.214 > 0.05）。MR-PRESSO 测试检测到一个异常值（rs17843580）。遗漏一的分析没有发现任何对估计的因果关系产生重大影响的SNP。

去除异常值后重复MR分析时，IVW分析仍观察到小儿哮喘与支气管扩张之间的显著因果关系（OR=1.63,95%CI：1.42-1.88，p值<0.001），WME可证实（OR=1.45,95%CI：1.21-1.74，p值<0.001）重复，但 MR-Egger （OR = 1.69， 95%CI： 1.01–2.83， p 值 = 0.052）、简单模式（OR = 1.35， 95%CI： 0.97–1.86， p 值 = 0.081）、加权模型（OR = 1.35， 95%CI： 1.00–1.81， p 值 = 0.056）不支持 IVW 结果。

1.3.7. 小儿哮喘与慢性阻塞性肺病 IVW分析报告了小儿哮喘与COPD之间存在显著的因果关系（OR=1.43,95%CI：1.34-1.51，p值<0.001），并且与MR-Egger（OR=1.53,95%CI：1.27-1.86，p值<0.001）、WME（OR=1.43,95%CI：1.32-1.55，p值<0.001）的结果一致。简单模式（OR = 1.35,95% CI：1.17–1.55，p 值 <0.001）和加权模式（OR = 1.43,95% CI：1.29–1.59，p 值 <0.001）。

异质性检验结果显示，MR-Egger（p值=0.111）和IVW（p值=0.118）均表现出>0.05的p值，表明数据集不存在异质性，因此采用固定效应模型进行分析。水平多效性检验未显示水平多效性的证据（p 值 = 0.443 > 0.05）。MR-PRESSO检验未检测到异常值。遗漏一的分析没有发现任何对估计的因果关系产生重大影响的SNP。

2 统计学方法

2.1 数据源

选择小儿哮喘的全基因组关联研究（GWAS）汇总数据作为暴露因素，而选择7种常见UAD的GWAS汇总数据作为结局因素，包括慢性鼻窦炎、慢性鼻炎、鼻咽炎和咽炎、扁桃体和腺样体慢性疾病、慢性喉炎和喉气管炎、慢性支气管炎、支气管扩张症和慢性阻塞性肺病。本研究中使用的GWAS数据仅来自Finn Gen和欧洲生物信息学研究所（EBI）数据库。Finn Gen 数据库的主要目标是收集和分析来自 500,000 名芬兰人的基因组数据，将其与国家健康登记数据相结合，以揭示遗传变异与疾病之间的关系，从而推进人类健康中的遗传学。EBI 数据库包含广泛的基因型和表型数据，提供大量数据分析和集成工具，从而推进基因组学、蛋白质组学、转录组学和其他相关领域的应用和发展。关于小儿哮喘的GWAS数据来自EBI数据库，包括27,712例病例和411,131例对照。慢性鼻窦炎的GWAS数据来自EBI数据库，包括3,014例病例和481,584例对照。慢性鼻炎、鼻咽炎和咽炎的GWAS数据来自Finn Gen数据库，包括5,355例病例和167,849例对照。扁桃体和腺样体慢性疾病的GWAS数据来自Finn Gen数据库，包括24,463例病例和167,849例对照。慢性喉炎和喉气管炎的GWAS数据来自Finn Gen数据库，包括2,138例病例和167,849例对照。慢性支气管炎的GWAS数据来自EBI数据库，包括10,159例病例和440,263例对照。支气管扩张症的GWAS数据来自EBI数据库，包括2,888例病例和440,263例对照。COPD的汇总数据集来自EBI数据库，包括13,530例病例和454,945例对照。为了减轻人群中混杂因素引起的潜在偏倚，我们特别将研究限制在具有欧洲血统的个体上。本调查中使用的汇总数据是从GWAS公开可用的汇总数据中获得的，因此无需额外的伦理批准。

2.2工具变量

IV需要符合MR原则的三个基本假设。首先，与小儿哮喘相关的SNP，满足基因座范围的显著性阈值（p值<1.0×10−8），被确定为潜在的静脉注射;其次，为了评估 IV 的稳健性并最大限度地减少弱 IV 的潜在偏差，我们计算了每个 SNP 的 F 统计量，不包括 F 值小于 10 的 SNP ;第三，我们进行了基于连锁不平衡的结块程序（r2< 0.001 和窗口大小 = 10,000 kb），以确保每个 IV 的独立性。使用 1,000 个基因组欧洲参考面板进行连锁不平衡估计;第四，协调暴露和结果数据，确保暴露和结果的效应大小对应于相同的效应等位基因，同时去除具有中间等位基因频率的回文 SNP。

2.3统计分析

本研究采用MR方法调查小儿哮喘与7种常见UAD之间的因果关系。采用逆方差加权（IVW）、MR-Egger回归、简单模态、加权中位数（WME）和加权模型5种双样本MR分析方法，p值<0.05）表示统计学显著性。从 MR 分析中得出的主要推论主要基于 IVW 结果，而其他分析方法则被用作补充证据，以确保结果的稳健性。IVW可以整合单个SNP的Wald估计值，以得出一个全面的估计值，从而促进稳健和准确的因果评估。使用比值比及其 95% 置信区间（CI）量化小儿哮喘与 UAD 风险之间的关联，其中 p 值 <0.05 的显着性水平表示因果关系。此外，还采用散点图和森林图来直观地呈现 MR 分析的结果。本研究中的统计分析使用 R（版本 4.3.1）和双样本 MR 包（版本 0.5.7）以及 MRPRESSO 包（版本 1.0）进行。

2.4敏感性分析

敏感性分析主要包括异质性检验、水平多效性检验、MR-PRESSO检验和留一检验。将使用 IVW 和 MR-Egger 回归方法进行异质性测试，同时将计算 Cochran Q 统计量以评估异质性程度。如果 p 值小于 0.05，则表示异质性，导致后续分析采用随机效应模型。相反，如果 p 值大于或等于 0.05，则将使用固定效应模型。使用 MR-Egger 回归检验水平多效性，如果 p 值小于 0.05，则表明存在水平多效性。MR-PRESSO方法用于检测异常值的存在，如果发现任何异常值，则在删除因果估计值后对其进行重新评估。留一分析是一种系统方法，用于确定 MR 结果是否受单个 SNP 的影响，方法是故意按顺序排除每个 SNP。

小结

本研究利用双样本孟德尔随机化（MR）方法探究了小儿哮喘与联合气道疾病（UAD）之间的因果关系。通过全面的分析，发现小儿哮喘与慢性鼻炎、鼻咽炎和咽炎、扁桃体和腺样体慢性疾病、慢性支气管炎、支气管扩张症以及慢性阻塞性肺疾病存在显著的因果关系。然而，对于慢性鼻窦炎和慢性喉炎和喉气管炎，未观察到显著的因果关系。研究结果支持小儿哮喘可能是各种UAD的潜在危险因素。通过敏感性分析验证结果的稳健性，为深入了解小儿哮喘与UAD之间的关联提供了重要的科学依据。这项研究有助于指导临床实践，提高对小儿哮喘和UAD之间关系的认识。

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