常看常新，居然还可以将孟德尔随机化与分子对接技术相结合！

发布时间： 2024-05-08 09:18:11

又见面了，那么，今天跟大家分享的这篇文章是发表在Front Endocrinol(Lausanne)上的“TInvestigating the molecular mechanism of traditional Chinese medicine for the treatment of placental syndromes by influencing inflammatory cytokines using the Mendelian randomization and molecular docking technology”，利用MR分析揭示炎症细胞因子与胎盘综合征的关系。本文使用公开可用的基因组关联研究（GWAS）摘要统计数据，探讨炎症细胞因子与胎盘综合征风险之间的因果关系，采用了两样本MR分析框架。这篇文章神秘在何处呢？我们一起来揭秘一下吧~

1、两样本MR方法：该研究采用了双样本孟德尔随机化（MR）分析框架，使用GWAS概括性数据估计暴露对结局的因果效应的一种方法。

2、分子对接技术，提高了研究结果的可靠性：将中药中具有抗炎作用的小分子化合物与炎症细胞因子进行了分子对接，以证明这些小分子化合物可能是治疗胎盘综合征的合适靶点。

题目：利用孟德尔随机化和分子对接技术探讨中药影响炎症细胞因子治疗胎盘综合征的分子机制

杂志：Front Endocrinol(Lausanne).

影响因子：IF=5.2

发表时间：2024.02.01

研究背景

胎盘综合征是妊娠期常见疾病，PE的全球发病率为2%-8%，全球CHP发病率估计为0.9%-1.5%，从2000年-2009年，CHP发病率增加了67%。育龄妇女单次流产的概率为10%，而反复流产的概率为1%-5%。早产的发生率约为10%。GDM是一个主要的全球公共卫生问题，影响大约5.8%-12.9%的妊娠。这些综合征对母亲和胎儿的健康构成重大风险，导致全球医疗保健系统的压力日益增大。因此，需要明确胎盘综合征的病理生理原因，并寻找针对病因治疗的药物。

数据来源

炎症细胞因子的数据来自AriV.Ahola-Olli等人进行的GWAS，包含了来自三个不同人群队列的8,293名芬兰人中41种炎症细胞因子的循环浓度，可在“https://www.finns.org/”上查看。

胎盘综合征GWAS数据来自英国生物银行(UKB)或FinnGen，可通过“https://gwas.mrcieu.ac.uk”访问。

研究思路

作者在获得炎症细胞因子和胎盘综合征的数据并建立单核苷酸多态性（SNP）后，采用逆方差加权（IVW）方法来评估因果关系，并且还了解了这些数据的异质性和水平多效性。接着，作者对鉴定出的11种与胎盘综合征显著关联的炎症细胞因子进行了富集分析、PPI网络构建，以及将中药中具有抗炎作用的小分子化合物与这11种炎症细胞因子进行了分子对接。

主要结果

1、IV的选择

当全基因组显著性的P值为5×10-6时，所选SNP的数量从0到22变化，并将SNP个数的阈值设置为3。

2、MR分析结果

选好IV后，作者用它们来分析炎症细胞因子和胎盘综合征的因果推论并选择IVW方法作为主要分析方法。进行异质性和多效性的检验之后，总共鉴定出11种显著关联，其中包括10种炎症细胞因子。作者发现GROA和IL-9与妊娠期高血压存在因果关系，而白细胞介素10(IL-10)和肝细胞生长因子(HGF)则与PE存在因果关系。此外，还观察了白细胞介素18(IL-18)、IL-10、MCSF和血小板衍生生长因子BB(PDGF-bb)与CHP之间的相关性。此外，巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）显示与GDM相关，TRAIL显示与早产存在因果关系，IL-1β可能有助于促进流产。下图说明了IVW模型中显著性水平P<0.05的所有关系。因此，IL-1β、IL-9、IL-10、IL-18、HGF、GROA、MIF、MCSF、PDGF-bb和TRAIL可被视为胎盘综合征的治疗靶点。

3、GO、KEGG富集和PPI网络

基于MR分析，作者进行了GO和KEGG富集分析。GO富集分析中，排名前五的生物过程术语分别是“细胞趋化性”、“白细胞趋化性”、“单核细胞增殖”、“脂多糖反应”和“白细胞增殖”。就细胞成分而言，最显著富集的五个术语是“分泌颗粒腔”、“细胞质囊泡腔”、“囊泡腔”、“血小板α颗粒腔”和“血小板α颗粒”。就分子功能而言，富集度最高的前五位术语分别是“受体配体活性”、“细胞因子受体结合”、“细胞因子活性”、“生长因子活性”和“生长因子受体结合”。此外，KEGG通路富集分析揭示了5个富集通路：“细胞趋化性”、“白细胞趋化性”、“单核细胞增殖”、“脂多糖反应”和“白细胞增殖”。

将与胎盘综合征相关的炎症细胞因子上传到STRING在线数据库后，作者利用Cytoscape软件创建了一个PPI网络。随后，使用CytoHubba软件识别了前5个枢纽基因，分别是IL-1β、IL-10、MCSF、IL-18和GROA。

4、分子对接

基于MR分析，作者通过检查基因或蛋白质表达的变化来得出有关疾病发展的因果结论，这可能作为潜在的药物靶点。因此，作者特意选取了中药中具有抗炎作用的小分子化合物，如葛根素、厚朴酚、白术内酯I、芍药苷、土木酸、汉黄芩素等作为与胎盘综合征相关炎症细胞因子进行分子对接的关键活性成分。在分子对接过程中，结合能力的评估取决于配体和受体之间的结合能，结合能越低，构象越稳定。因此，作者将结合能设定为低于-5kcal/mol，所有结果均符合此标准，表明关键活性成分与关键靶点良好结合。

此外，分子对接结果中的均方根偏差（RMSD）值均小于2，表明这些小分子化合物与炎症细胞因子之间存在很强的相互作用。这些结果表明这些小分子化合物可能是治疗胎盘综合征的合适靶点。

文章小结

总的来说，作者采用双样本MR方法来分析炎症细胞因子与胎盘综合征之间的因果关系，然后，采用分子对接方法来识别潜在的治疗靶点。作者将孟德尔随机化、生信分析与分子对接结合起来研究中药影响炎症细胞因子治疗胎盘综合征的分子机制，这是一个非常吸睛、亮眼的思路，而且可借鉴的程度非常高，换一个Y或者X都能重现一篇5+的文章，小伙伴们赶紧加入购物车，收藏起来吧！！！

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