偏头痛患者必看！艾普奈珠单抗如何彻底改变你的生活

P（Population）参与者：研究对象为参加DELIVER临床试验的偏头痛患者，这些患者之前至少有2-4次预防性偏头痛治疗失败的经历。

E（exposure）暴露因素：艾普奈珠单抗治疗。

O（outcome）结局：主要终点是第1-12周MMD相对于基线的平均变化;次要终点为PI-MBS、患者总体印象变化（Patient Global Impression of Change， PGIC）和典型症状频率的变化。

S（Study design）研究类型：一项多国、3b期、随机、双盲、安慰剂对照研究。

1．分析框架

我们使用结构方程建模（SEM）进行了中介分析，SEM是一种分析工具，可以考虑包含不直接测量的变量，而是通过其可观察的效应进行测量，并允许评估因果关系和中介因素[18,19]。 SEM可以被认为是将路径分析与潜在变量相结合，旨在辨别因果途径。本研究中的SEM模型由三个组成部分组成：潜在变量（HRQoL）及其相关测量值，处理效应和一组介导HRQoL治疗效应的变量。在试验的前 6 个月（第 1-4 周、第 5-8 周、第 9-12 周、第 13-16 周、第 17-20 周和第 21-24 周）每月报告该分析中包含的变量，包括 MMD 相对于基线的变化，这意味着每位患者在基线后最多有 6 个值。

2．潜在变量识别

在该分析中，SEM 涉及构建一个 HRQoL 潜在变量，该变量可以被认为是研究结果。使用潜在变量的基本原理是不能直接观察和测量 HRQoL;然而，它可以通过各种测量来近似，例如患者报告的结局[4,20]。我们首先定义一个潜在变量来代表 HRQoL，并包括 DELIVER 试验中捕获的生活质量量表的所有单个项目作为该潜在变量的衡量标准。第一个模型（模型 A）包括 MSQ 和 HIT-14 的 6 个单独项目。我们将该模型与更多限制版本的拟合度进行了比较，模型 B 包括 MSQ 的单个项目（不包括 HIT-6），模型 C 将 MSQ 项目组合成三个领域分数：角色功能-限制性 [RR]、角色功能-预防 [RP] 和情绪功能 [EF] [8]。后一种模型被发现与数据拟合最好;结果在在线补充材料中显示（请参阅模型详细信息）。

3．中介分析

中介变量是可能影响结局的变量（即 HRQoL 潜在变量的改善），并且可能受到艾普奈珠单抗的影响。本分析中考虑的用于解释 HRQoL 改善的潜在中介变量包括以下方面的变化：MMD;每月偏头痛发作;严重偏头痛发作的比例;以及具有以下典型症状的偏头痛发作比例：恶心、呕吐、光敏感、先兆、体力活动加重、搏动/搏动质量、单侧性和声音敏感性;和 PI-MBS。还分析了偏头痛频率和PGIC而不是PI-MBS作为介质的模型，发现具有令人满意的拟合统计量，但PI-MBS成为本分析的重点，因为它与PGIC高度相关[13]，同时还包括偏头痛特异性症状的改善。

最初，根据ICHD-3诊断标准[2]，偏头痛的所有典型症状都被确定为潜在的介质，但“中度或重度疼痛强度”除外，这些分析仅限于重度疼痛，并单独标记。使用反向消除方法（补充表 1）来识别 P 值小于 0.05 的介质与 HRQoL 的关联（对于模型 D、E、F 和 G，请参阅在线补充材料中的模型详细信息）。

然后，这些调解人被包括在最终的模型 1 中。因此，模型 1 （图 1）1A） 变量是：MMD 相对于基线的变化，以及伴有严重疼痛强度、恶心、搏动/悸动质量和光敏性的每月偏头痛发作百分比相对于基线的变化。

鉴于模型 1 可能无法完全解释 HRQoL 改善的假设，开发了第二个模型以包括代表偏头痛症状的新介质，即 PI-MBS 相对于基线的变化。因此，模型 2 的中介变量在 MMD 中相对于基线的变化和 PI-MBS 相对于基线的变化（图 1）。1由于 PI-MBS 突出了最困扰患者的偏头痛特异性症状（以及根据定义该症状的任何改善），因此模型 1 中包含的所有典型症状都被排除在模型 2 中。PI-MBS在基线时预定义的症状类别包括活动性疼痛、疲劳、恶心、精神混浊、对光敏感、对声音敏感、呕吐、情绪变化和其他（有自由文本）[17]。由于 MMD 和 PI-MBS 以及 MMD 和典型症状之间的改善可能是相关的，因此两种模型都允许这些变量之间的相关性（图 1）。1A 和 B）。

在模型 1 和 2 中，依替珠单抗治疗通过几个中介变量间接影响潜在变量（HRQoL 的改善），这些中介变量捕获了治疗效果的不同方面，以及直接影响（即，所探索的疗效介质无法另行解释）。艾普奈珠单抗的总效应是直接效应（艾普奈珠单抗对潜在变量的影响系数）和间接效应（将艾普奈珠单抗对介质的影响系数乘以介质对潜在变量的影响系数）的总和。使用DELIVER双盲期间（第1-24周）相对于基线的平均变化进行分析。在DELIVER双盲期间每月分析MMD和典型症状;因此，每个个体最多有六个数据点有助于模型中使用的 MMD 在第 1-24 周的平均变化。然而，在第 12 周和第 24 周捕获了 PI-MBS 和 MSQ;因此，每个人最多两次测量都有助于数据。由于缺失水平较低（PI-MBS 缺失为 2.5%，24 周缺失为 6.1%），因此没有对缺失的 PI-MBS、MSQ 或典型症状数据进行插补。

4．模型估计

模型只有在被识别出来时才能被估计，即有足够数量的观测变量与要估计的参数相关。要估计的自由参数数不能超过观测方差/协方差的数目，计算公式为 p*（p + 1）/2，其中 p 是观测变量的数目。在确认模型被识别后，使用最大似然数和 nlminb 优化器估计所有模型。基于卡方、比较拟合指数（CFI）、近似均方根误差（RMSEA）和标准化均方根残差（SRMR）对模型的拟合优度进行评价。可接受的拟合优度定义为χ2/df（自由度）<2.0，CFI>0.9，RMSEA<0.05，SRMR<0.08[21]。

5．软件

在试验的双盲部分（第 1-24 周）期间，对所有 DELIVER 研究访问的汇总数据进行了分析。使用 R 版本 4.3.1 的 LAVAAN 软件包 （0.6–16） 完成 SEM 分析。