发布时间： 2024-04-17 09:14:27
子宫内膜异位症是一种炎症性疾病，病变由子宫外的子宫内膜样组织组成，包括卵巢、会阴、肺，甚至中枢神经系统。它影响全世界约6-10%的妇女，并引起痛经、盆腔疼痛和不孕等症状，严重影响妇女的生活质量。量化与子宫内膜异位症相关的癌症风险至关重要。这一研究领域对女性癌症筛查和预防以及临床医生对诊断为子宫内膜异位症患者的持续管理具有重要的公共卫生意义。
2024年4月，宁波大学第一附属医院生殖医学科学者科在《Scientific Reports》（中科院二区，IF4.6）发表了题为“Genetically identification of endometriosis and cancers risk in women through a two‑sample Mendelian randomization study”的研究论文。
这篇文章通过双样本孟德尔随机化分析探讨了子宫内膜异位症与癌症风险之间的基因驱动的因果关系，主要使用公开可获取的全基因组关联研究摘要统计数据，包括来自FinnGen项目的15,088个欧洲血统的子宫内膜异位症病例和107,564个对照样本。研究目的是深入探究子宫内膜异位症与卵巢癌风险之间的因果联系。通过逆方差加权方法、MR Egger方法和加权中位数方法，以及额外的敏感性分析，研究发现子宫内膜异位症对卵巢癌有显著的因果效应，尤其是与清细胞卵巢癌和子宫内膜样卵巢癌的风险显著增加相关，而对其他类型癌症没有显著关联。这项研究为子宫内膜异位症与特定癌症（尤其是卵巢癌）风险之间的因果关系提供了强有力的证据，对于女性健康的公共卫生政策、癌症筛查和预防具有重要意义，并可能推动对子宫内膜异位症病理生理学的深入理解和治疗方法的改进。
1 摘要
背景：子宫内膜异位症是一种影响全球约6-10%女性的慢性炎症性妇科疾病，已被关联于增加的癌症风险。尽管以往研究尝试探讨这一关联，但方法学限制影响了其发现的有效性和稳健性。
目的：本研究旨在通过全面的双样本孟德尔随机化分析，探索子宫内膜异位症与癌症风险之间的基因驱动的因果关系。
方法：采用逆方差加权法、MR Egger法和加权中位数法，结合公开的全基因组关联研究摘要统计数据进行分析。此外，执行额外的敏感性分析以评估确定的因果关系的稳健性和有效性。
结果：研究发现，子宫内膜异位症显著增加了卵巢癌的风险，尤其是清细胞卵巢癌（OR=2.04, 95% CI 1.66-2.51, p<0.0001）和子宫内膜样卵巢癌（OR=1.45, 95% CI 1.27-1.65, p<0.0001）。未观察到子宫内膜异位症与其他类型癌症的显著关联。
结论：本研究提供了强有力的证据，表明子宫内膜异位症与卵巢癌风险增加之间存在因果关系，特别是对清细胞卵巢癌和子宫内膜样卵巢癌。这一发现对女性的癌症筛查和预防具有重要公共卫生意义，也为进一步探索子宫内膜异位症的病理生理机制提供了方向。
2 研究结果
2.1 子宫内膜异位症与卵巢癌的因果关系
使用25个与子宫内膜异位症相关的snp(补充表3)，我们通过逆方差加权方法发现子宫内膜异位症与卵巢癌高风险有显著因果关系的有力证据(OR=1.19, 95% CI 1.11-1.29, p<0.0001)。同时，通过MREgger回归(OR=1.38, 95% CI 1.12-1.70, p<0.01)和加权中位数方法(OR=1.18, 95% CI 1.08-1.30, p<0.001)获得类似的风险估计。
2.2 子宫内膜异位症对其他癌症的因果影响
我们的研究结果并未显示子宫内膜异位症与乳腺癌或子宫内膜癌之间有任何显著关联10,26,27。然而，我们确实发现子宫内膜异位症对膀胱癌风险轻微增加有单独的显著因果影响(OR=1.0008, 95% CI 1.0001-1.0014, p=0.02)。通过Cochran q检验，IVW的p值为0.47,MR-Egger的p值为0.51，没有观察到异质性。此外，没有多效性的证据，p值为0.15。
1 研究设计
P：15,088个欧洲血统的子宫内膜异位症病例和107,564个对照样本
E：子宫内膜异位症
O：常见癌症，包括乳腺癌、肺癌、头颈癌、喉癌、口腔癌、口腔癌和口咽癌、口咽癌、子宫内膜癌、结直肠癌、膀胱癌、淋巴瘤、脑癌、肾癌、黑色素瘤和宫颈癌。
S：两样本孟德尔随机化研究
2 统计学方法
在协调暴露和结果数据以确保SNP对同一等位基因的影响是一致的之后，我们使用了一系列双样本MR方法，如反方差加权(IVW)、MR Egger和加权中位数来估计子宫内膜异位症与不同类型癌症之间的关联。IVW方法被认为是最有效的MR方法，因为它假设所有遗传变异都是有效的工具变量(IV)。然而，加权中位数估计器允许多达一半的snp不是工具变量，并且该方法可以评估snp是否对结果具有多效性影响。我们采用比值比(ORs)及其相应的95%置信区间(CIs)来阐明子宫内膜异位症对癌症风险的影响。以p值< 0.05判定差异有统计学意义。为了进一步评估因果关系的稳健性，我们进行了一系列敏感性分析，包括使用Cochran 's Q检验进行异质性检验(p<0.05表示异质性显著)、多效性检验和MR presso法分析异常值校正后的p值。缺失数据的snp被删除。所有分析均使用R软件(4.3.1版)进行。使用TwoSampleMR R软件包(0.5.7版)进行MR分析。使用在线网络工具Sangerbox将森林标绘结果可视化。使用mRnd网站(https://shiny.cnsgenomics.com/mRnd/)计算统计幂次。
这篇研究通过双样本孟德尔随机化分析深入探讨了子宫内膜异位症与卵巢癌风险之间的基因驱动的因果关系，揭示了子宫内膜异位症显著增加卵巢癌，特别是清细胞卵巢癌和子宫内膜样卵巢癌的风险，为妇科疾病和癌症研究领域提供了新的见解。这项研究不仅强化了子宫内膜异位症作为卵巢癌风险因素的证据，也为未来的癌症筛查和预防策略提供了科学依据。对于其他研究者而言，这项工作启示了利用遗传学工具和大数据分析揭示疾病间潜在联系的有效性，鼓励他们探索更多未知的因果关系，特别是在复杂疾病如妇科疾病和各类癌症之间的相互作用。此外，这项研究的方法论和发现为基于遗传的预防措施和个体化医疗提供了理论基础，激发了从遗传角度理解和治疗妇科相关疾病的新思路，有望推动相关领域研究的深入和临床策略的创新。
参考文献：
Zhang L, Yan H. Genetically identification of endometriosis and cancers risk in women through a two-sample Mendelian randomization study. Sci Rep. 2024 Apr 10;14(1):8382. doi: 10.1038/s41598-024-58950-7. PMID: 38600147.
