绿茶与肺癌亚型：最新研究发现并未存在关联？

2024年1月，中国学者在《Frontiers in Nutrition》（一区，IF=5.0）发表题为："Investigating the potential causal association between consumption of green tea and risk of lung cancer: a study utilizing Mendelian randomization" 的研究论文。

本文使用了双样本孟德尔随机化（MR）方法。遗传变异是工具变量。目的是探索绿茶消费与不同肺癌类型之间的因果关系。绿茶消费数据来源于英国生物样本库数据集，各种类型肺癌的遗传关联数据来源于多个数据库。本文的分析包括初级逆方差加权（IVW）分析和各种敏感性检验。研究结果表明，绿茶摄入量与任何肺癌亚型之间没有发现显着关联，包括非小细胞肺癌（腺癌和鳞状细胞癌）和小细胞肺癌。 

1.1 摘要

背景: 就发病率和死亡率而言，肺癌是最常见的全球癌症。它的主要驱动力是吸烟。确定可改变的风险因素是公共卫生的优先事项。在流行病学研究中对绿茶消费进行了检查，结果不一致。因此，我们旨在应用孟德尔随机化来阐明绿茶消费与肺癌风险之间的任何因果关系。

方法: 我们使用了双样本孟德尔随机化（MR）方法。遗传变异是工具变量。目的是探索绿茶消费与不同肺癌类型之间的因果关系。绿茶消费数据来源于英国生物样本库数据集，各种类型肺癌的遗传关联数据来源于多个数据库。我们的分析包括初级逆方差加权（IVW）分析和各种敏感性检验。

结果: 绿茶摄入量与任何肺癌亚型之间没有发现显着关联，包括非小细胞肺癌（腺癌和鳞状细胞癌）和小细胞肺癌。当应用多种孟德尔随机化方法时，这些发现是一致的。

结论: 绿茶似乎没有在人群水平上提供对肺癌的保护作用。然而，肺癌的复杂病因和绿茶的潜在健康益处表明需要更多的研究.进一步的研究应包括不同的人群，改进暴露测量和随机对照试验是必要的。

1.2 研究结果

1.2.1 绿茶消费对非小细胞肺癌（腺癌）的因果影响

最初，我们使用来自FinnGen数据库和IEU Open GWAS的两个独立数据集评估了绿茶消费与非小细胞肺癌（特别是腺癌）之间的关联。我们的主要IVW分析一致表明两个数据集的相关性不显著（OR=1.007,95%CI：0.97~1.05，P = 0.69;OR = 0.981,95% CI：0.95~1.02，P = 0.23）。这种非显著效应得到了几种替代MR技术的证实，包括MR Egger、加权中位数、简单模式和加权模式，增强了我们结果的稳健性。

1.2.2 绿茶消费对鳞状细胞肺癌的因果影响

对于鳞状细胞肺癌，非小细胞肺癌的另一种亚型，我们的主要IVW分析揭示了FinnGen数据库和IEU Open GWAS数据集之间类似的非显著关联模式（OR = 1.022,95%CI：0.98~1.06，P = 0.32; OR = 1.001,95% CI：0.98~1.02，P = 0.92）。这些发现的稳健性通过额外的MR方法得到加强，表明绿茶摄入对鳞状细胞肺癌的风险缺乏强烈的因果关系。

1.2.3 绿茶消费对小细胞肺癌的因果影响

关于小细胞肺癌，我们的IVW分析没有表明绿茶摄入量与疾病风险之间存在显着关联（OR=1.048,95%CI：0.99-1.11，P = 0.13）。其他MR方法，包括MR Egger、加权中位数、简单模式和加权模式，与这些不显著的发现相呼应。

总的来说，我们全面的孟德尔随机化分析，包括多种肺癌亚型，并采用一套MR方法，一致表明绿茶摄入量与肺癌风险之间缺乏显着的因果关系。然而，癌症病因的复杂性和遗传仪器的潜在多效性效应需要对我们的发现进行谨慎的解释。

2.1 绿茶消费的数据来源

在我们的研究中，感兴趣的是绿茶消费。我们从英国生物样本库数据集（绿茶摄入量数据集：ukb-b-4078）中获取数据，该数据集由64,949名欧洲血统的男性和女性参与者组成，他们报告了他们的绿茶摄入量。

从该数据集中，我们在全基因组显著性水平上确定了与绿茶摄入量密切相关的单核苷酸多态性 （SNP）（P < 5x10-8）在全基因组关联研究（GWAS）中。这些SNP被用作绿茶消费的工具变量（IV），提供了一种近似孟德尔随机化分析所需的随机暴露的方法。

为了确保我们的IV的有效性，并避免遗传变异的共同遗传引入的偏差，我们进行了连锁不平衡（LD）修剪。我们通过排除LD（r2 < 0.001）与10,000 kb窗口内的其他SNP。这种严格的LD阈值和窗口大小确保了所选SNP是独立的，并降低了由于相关IV而导致MR估计偏倚的可能性。

我们通过一系列步骤进一步完善了IV的选择。首先，我们计算了每个SNP的F统计量，以测量IV的强度。所有SNP的F统计量均为>10，表明弱仪器偏倚的风险较低;因此，在此步骤中没有排除SNP。

接下来，我们使用 PhenoScanner 数据库仔细检查选定的 SNP，以评估这些SNP是否与已确定的肺癌危险因素 （P < 5×10-8）相关，例如年龄和吸烟。与这些混杂因素相关的SNP也被排除在外，以尽量减少混杂偏倚。

由此产生的一组SNPs，与绿茶摄入量独立且稳健地相关，而不是与已知的混杂因素相关，然后被用作我们随后的孟德尔随机化分析的工具变量。

2.2 结果数据

我们从多个数据库中获取了各种类型肺癌的遗传关联数据，以评估绿茶消费对肺癌风险的潜在影响。

第一个数据集涉及非小细胞肺癌（NSCLC），特别是来自FinnGen研究的腺癌（数据集：finn-b-C3_NSCLC_ADENO）。该数据集包括571例病例和218,221例对照，均为欧洲血统，包括男性和女性。

此外，我们使用了IEU Open GWAS数据库中的肺腺癌数据集（数据集：ieu-a-965），包括3,442例病例和14,894例对照的欧洲男女人群。

我们从FinnGen研究（数据集：finn-b-C3_NSCLC_SQUAM）中提取了鳞状细胞亚型的NSCLC数据。该数据集涉及欧洲男女人口，有365例病例和218,427例对照。

此外，还使用了来自IEU Open GWAS数据库的鳞状细胞肺癌数据集（数据集：ieu-a-967），包括来自欧洲男女人群的3,275例病例和15,038例对照。

最后，我们使用了FinnGen研究中的小细胞肺癌（SCLC）数据集（数据集：finn-b-C3_SCLC）。这包括欧洲男女人口，有179例病例和218,613例对照。

这些数据集中的每一个都提供了来自各自全基因组关联研究（GWAS）的SNP关联汇总统计数据。这些数据用于孟德尔随机化分析，以检查假定的因果关系。

2.3 孟德尔随机化分析

我们使用几种方法进行了双样本MR。主要分析采用逆方差加权（IVW）方法进行。采用MR-Egger回归、加权中位数法和基于加权模态的估计器进行敏感性分析。这些方法提供了关于遗传仪器的多效性的不同假设，并用于测试研究结果的稳健性。

即使所有遗传变异都是无效的工具，MR-Egger 回归也可以提供有效的因果估计，只要与直接效应无关的工具强度 （InSIDE） 假设成立。如果分析中至少有 50% 的权重来自有效工具，则加权中位数方法可以提供正确的估计值。基于加权模式的估计器将给出一致的估计值，如果最大数量的相似单个工具因果效应估计值来自有效工具。

2.4 统计分析

方法概述：孟德尔随机化分析 在这项研究中，我们采用双样本孟德尔随机化（MR）方法来研究绿茶消费与患各种类型肺癌风险之间的潜在因果关系。

计算工具和软件：使用R软件4.2.1版进行统计分析。对于MR分析，我们使用了两个特定的 R 包：“MendelianRandomization”和“TwoSampleMR”。

主要分析方法：逆方差加权法 作为我们主要分析的一部分，应用了逆方差加权（IVW）方法。该方法汇总了单个遗传变异的估计效应，并按其精度加权，以提供总体因果效应估计。

敏感性分析：MR-Egger回归：我们使用这种方法，因为它允许有效的因果推断，即使在存在多效性效应的情况下，只要满足 InSIDE（独立于直接效应的仪器强度）假设。

加权中位数法：当分析中至少50% 的权重来自有效的工具变量时，此方法可以产生正确的因果估计。

基于加权模式的估计器：如果最大数量的相似单个工具因果效应估计来自有效的工具变量，则此方法将提供一致的因果估计。

在目前的孟德尔随机化研究中，本文试图阐明绿茶消费与肺癌风险之间的潜在因果关系，这代表了从遗传流行病学角度探索这种关系的第一次尝试。本文系统地检查了肺癌的不同亚型，包括伴有腺癌和鳞状细胞癌亚型的非小细胞肺癌，以及小细胞肺癌。通过初级逆方差加权分析和各种敏感性分析，本文结果一致表明绿茶摄入量与肺癌风险之间没有显着关联。

本文通过对已发表的孟德尔随机化研究进行系统评价，发表一区文章，IF=5.0，为我们提供了一种新的发文思路，赶快学起来吧！文章的DOI为10.3389/fnut.2024.1265878。您也可以复制此链接搜索获取全文。我们期待您从这项研究中获得有益的信息。