NHANES环境暴露研究三剑客 | 第二剑：贝叶斯核函数回归

引子：暨南大学环境学院环境污染与健康重点实验室陈达团队Environmental Science And Technology上发表题为“Metal Exposure during Early Pregnancy and Risk of Gestational Diabetes Mellitus: Mixture Effect and Mediation by Phospholipid Fatty Acids”的研究论文。该研究利用贝叶斯核函数回归 (BKMR)来评估多种环境暴露与妊娠期糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus）之间的关联。

重金属或有毒化合物暴露通常不是单一来源，可能是多个环境因素和污染源的混合效应，例如吸烟会同时接触铅、汞、镉等重金属暴露。针对以上有毒化合物或重金属暴露等问题，贝叶斯核函数回归 (BKMR)提供了可行的解决方案。传统的回归方法可能受到线性假设的限制，无法很好地捕捉污染物之间的非线性关系或交互作用。而贝叶斯核函数回归能够通过核方法将输入数据映射到高维特征空间，从而能够更好地适应非线性关系，提高模型的灵活性和预测准确性。

杂志：Environmental Science And Technology

影响因子：10.43

中科院分区：环境科学与生态学1区，工程：环境2区

接收日期：2023年8月

尽管现有的研究探讨了金属暴露与妊娠期糖尿病(GDM)之间的联系，但大多数研究都集中在单一金属或少量金属混合物上。我们的前瞻性工作基于335例妊娠期糖尿病病例和670例随机匹配的健康对照建立的嵌套病例对照研究，研究了妊娠早期暴露于17种必需和非必需金属对妊娠期糖尿病风险的联合和独立影响以及血浆磷脂脂肪酸(PLFA)的潜在调节作用。贝叶斯核函数回归(BKMR)和分位数g计算分析( quantile      g-computation analyses）表明，金属联合暴露对GDM风险有联合影响。分层变量选择的BKMR结果显示，与非必需金属组相比，必需金属组与妊娠期糖尿病的相关性更强，两组的后验包含概率(PIP)分别为0.979和0.672。铜(0.988)和镓(0.570)在每一组内具有最大的条件PIP。我们还观察到部分不饱和脂肪酸对铜组分和镓组分的显著调节作用。KEGG富集物分析进一步表明，在不饱和PLFA的生物合成中有显著的富集物。C18：1 N-7在两个协会中调解比例最高(23.8%和22.9%)。

总而言之，我们的工作证明了妊娠早期金属暴露对妊娠期糖尿病风险的联合影响，并确定铜和镓是联合影响的关键物种。这些发现为通过多中心调查和通过实验室研究探索机制进一步验证奠定了坚实的基础。

Table 1展示了在1005名参与者中，平均年龄为27.8±4.0岁，登记时的平均孕周为10.4±1.9周，GDM患者和对照组之间没有统计学差异(表1)。与非妊娠期糖尿病妇女相比，妊娠期糖尿病孕妇更有可能报告妊娠期糖尿病病史(5.7vs1.3%)、父母糖尿病(11vs6.0%)和失业(49vs43%)，孕前体重指数(22.16vs21.06kgm2)、收缩压(111.9 vs109.0 mm Hg)和孕中期血糖水平较高，但文化程度(大专及以上学历，36vs43%)和体力活动(123.9 vs134.2 MET h/周)较低。在家庭年收入、饮酒和吸烟状况、怀孕和产次方面，病例组和对照组之间没有显著差。

Table 2展示了所有受试者的尿铜、镓、锰、铁、镍、锌、硒、锶、铅和钴的中位数分别为17.4、0.417、1.31、29.1、2.45、232、23.7、93.1、1.3和0.236μg/g。妊娠期糖尿病患者上述金属水平显著高于对照组(均P<0.05)，而其他指标在两组间无显著差异。

Figure 1

Figure 1分级变量选择的BKMR显示，金属暴露与GDM风险之间存在显著的正相关，表明金属联合暴露的联合作用。当所有金属达到或超过第50个百分位数时，与暴露在第50个百分位数时相比，联合效应在统计学上显著(图1A)。BKMR还表明，与非必需金属组相比，必需金属组与妊娠期糖尿病的相关性更强(PIP组分别为0.979和0.672)(图1B)。在每个相应的组中，铜和镓的条件PIP最大(分别为0.998和0.570)，而其他金属的条件PIP一般小于0.5(图1B)。

除了上面探讨的联合效应外，还进一步研究了单个金属的独立效应。单变量暴露响应曲线表明，当将所有其他金属设置为中位数时，铜和镓与妊娠期糖尿病风险呈非线性正相关(图1C)。GAMS证实了这种非线性关系(两种情况下均P<0.001)。此外，当其他金属被固定在特定的阈值(第25、50或75%)时，将铜或镓的暴露从第25个百分位数增加到第75个百分位数，观察到与GDM风险显著正相关(图1D)。

①研究设计

基于同济双流出生队列。从2017年3月至2019年6月，在妊娠6−15周时招募6 143名年龄18−40岁的符合条件的妇女

自变量：妊娠早期金属暴露（Pb、As、Ga、Cd等）

因变量：妊娠期糖尿病

协变量：年龄、孕周、孕前体重指数、体力活动、收缩压、产次、职业、妊娠期糖尿病病史、父母糖尿病、教育水平和吸烟状况

②统计方法（贝叶斯核函数回归部分）

我们实施了分级变量选择的BKMR来评估金属暴露对GDM风险的联合和独立影响。通过估计所有17种目标金属都保持在第25到75个百分位数(以5个百分位数增量)与固定在第50个百分位数时GDM风险的差异来确定联合影响。通过估计当所有其他16种金属都固定在第50个百分位数时，与单一金属变化相关的GDM风险的变化，确定了独立的影响。当单个金属被评估为第75个百分位数与第25个百分位数，而所有其余金属分别固定在第25、50或75个百分位数时，暴露−响应关系被评估。此外，当将其余15种金属保持到第50个百分位数时，评估了每对金属与GDM的关联。

我们用100节和50,000次马尔可夫链蒙特卡罗迭代法对所有BKMR模型进行了二项分布拟合。

计算每个预测变量的后验包含概率(PIP)作为变量重要性的衡量标准。PIP阈值0.5用于确定每种金属对妊娠期糖尿病风险的相对重要性。分级变量选择评估了必需和非必需金属的组间重要性，其中PIP组(组PIP)表示每个暴露组的重要性，条件PIP(CondPIP)表示该组中每种金属的重要性。

BKMR优势

1、非参数性：贝叶斯核函数回归是一种非参数方法，不需要事先对模型做出假设或指定函数形式。这使得它可以更灵活地适应复杂的数据模式，特别是当混合污染物暴露的影响因素很多、关系很复杂时。

2、处理非线性关系：核函数回归可以捕捉数据中的非线性关系，这对于混合污染物暴露的研究至关重要。由于环境中存在各种复杂的相互作用和非线性效应，传统的线性模型可能无法很好地描述数据。

3、不确定性处理：贝叶斯方法提供了对参数估计的不确定性的直接估计，这在混合污染物暴露的研究中尤为重要。考虑到混合污染物的复杂性，以及相关数据的不确定性，对参数估计的不确定性进行全面考虑可以提高结果的可靠性。

4、处理缺失数据和噪声：在环境暴露研究中，数据往往存在缺失和噪声。贝叶斯方法能够有效地处理这些问题，通过对参数的后验分布进行推断，使模型更加优秀。

5、整合先验知识：贝叶斯方法允许将先验知识整合到模型中，这对于混合污染物暴露研究中缺乏数据的情况尤为重要。通过整合先验知识，可以提高模型的稳定性和准确性。

PMID：37656932

参考文献：Sun F, Pan XF, Hu Y, Xie J, Cui W, Ye YX, Wang Y, Yang X, Wu P, Yuan J, Yang Y, Pan A, Chen D. Metal Exposure during Early Pregnancy and Risk of Gestational Diabetes Mellitus: Mixture Effect and Mediation by Phospholipid Fatty Acids. Environ Sci Technol. 2023 Sep 19;57(37):13778-13792. doi: 10.1021/acs.est.3c04065. Epub 2023 Sep 1. PMID: 37656932.