揭秘GERD丨孟德尔随机化研究探寻呼吸系统疾病的潜在风险

1.1 摘要

背景: 观察性研究已经暗示胃食管反流病（GERD）与呼吸道疾病存在关联，但因果关系仍然存在争议。本研究旨在通过采用孟德尔随机化（MR）研究评估GERD在呼吸道疾病中的潜在因果作用。

方法: 我们利用全基因组关联研究（GWAS）的摘要数据进行了孟德尔随机化分析，采用三种MR分析方法（IVW、WM和MR-Egger）来评估GERD与呼吸道疾病风险之间的可能因果关系。为确保更可靠的结果，我们进行了敏感性分析，包括检查异质性、多效性以及留一法分析。同时，我们鉴定了33个相关基因，并研究了它们在26个正常组织中的分布。

结果: 在分析中，GERD发病率每增加一个单位，患慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管炎、肺炎、肺癌和肺栓塞的几率分别增加了72%（OR(IVW)=1.72，95%置信区间：1.50~1.99）、19%（OR(IVW)=1.19，95%置信区间：1.11~1.28）、16%（OR(IVW)=1.16，95%置信区间：1.07~1.26）、0.3% （OR(IVW)=1.003，95%置信区间：1.0012~1.0043）和33%（OR(IVW)=1.33，95%置信区间：1.12~1.58）。此外，研究中未观察到明显的异质性和多效性。该研究还发现，这些基因在中枢神经系统和脑组织中的表达水平高于其他正常组织。

结论: 本研究提供证据表明，患GERD的个体患慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管炎、肺炎、肺癌和肺栓塞的风险较高。我们的研究建议医生对GERD患者进行有效的呼吸道疾病治疗。通过对基因表达的探索，我们的研究还可能有助于揭示中枢神经系统和脑组织在GERD引发的呼吸道疾病中所扮演的角色。

1.2 研究结果

1.2.1 GERD对呼吸道疾病的因果影响

通过使用逆方差加权法，我们确定了GERD和呼吸道疾病之间的因果关系。我们观察到，基因预测的GERD与呼吸道疾病的风险呈正相关（COPD：OR(IVW)=1.72，95%置信区间：1.50~1.99；支气管炎：OR(IVW)=1.19，95%置信区间：1.11~1.28；肺炎：OR(IVW)=1.16，95%置信区间：1.07~1.26；肺癌：OR(IVW)1.003，95%置信区间：1.0012~1.0043；和肺栓塞：OR(IVW)=1.33，95%置信区间：1.12~1.58）。

1.2.2 敏感性分析

在敏感性分析中，我们进行了MR-Egger回归，发现COPD、支气管炎、肺炎、肺癌和肺栓塞的水平多效性证据有限（分别为P = 0.50、0.94、0.89、0.73和0.57）。此外，MR-PRESSO方法未发现离群点，表明水平多效性可能性非常弱。为了评估COPD、支气管炎、肺炎、肺癌和肺栓塞的异质性，我们采用了Cochrane's Q检验，这可以帮助我们判断不同基因之间是否存在异质性，检验结果展示所有P值均>0.05（分别为P = 0.07、P = 0.25、P = 0.78、P = 0.37和P = 0.32）。

1.2.3 MERAV 数据库分析

MERAV数据库分析显示，相关基因在中枢神经系统和脑组织中的表达水平较高。

2.1 GERD的数据来源

GERD的GWAS数据来源于综合流行病学单位(IEU)的公开摘要数据(https://gwas.mrcieu.ac.uk/)，研究总共分析了129,080例GERD病例和473,524例对照。COPD、支气管炎、肺炎、肺癌和肺栓塞的汇总统计数据来自FinnGen和UK Biobank的公共数据库。为了减少人口分层偏倚的风险，所有数据均来自欧洲人群。

2.2单核苷酸多态性选择

将去除连锁不平衡的阈值设置为r²<0.001，全基因组显著性阈值设置为P = 5× 10⁻⁸后，我们计算F统计量来量化SNP的强度，并随后消除F统计量小于10的SNP。

然后，我们使用效应等位基因频率来协调相应的暴露和结局数据集。数据来源于dbSNP的ALFA等位基因频率[Home-SNP-NCBI (https://www.nih.gov/)]。

2.3 孟德尔随机化

使用随机效应逆方差加权（IVW）方法进行了主要研究，同时利用加权中位数和MR-Egger方法进行了辅助分析。对SNP特定的Wald比率估计进行元分析，即SNP对结果影响的β系数除以SNP对暴露影响的β系数，使用随机效应或固定效应逆方差方法对每个比率进行加权（按其标准误差加权），用于计算因果估计。加权中位数方法计算了SNP估计之间的加权中位数。

在本研究中，使用Cochran’s Q检验的P值来评估分析中的异质性，当Cochran’s Q检验的P ≥ 0.05时，认为因果分析中不存在异质性。采用漏斗图检测异质性。我们用MR-PRESSO来评估模型的多效性，消除了导致偏倚的SNP。通过MR-Egger回归分析，可以评估水平多效性引起的偏倚，并利用回归截距计算多效性的大小。此外还使用了留一法进行敏感性分析。

2.4 组织水平SNP遗传丰度

在这项研究中，我们通过搜索dbSNP中的关键SNP来鉴定基因(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/)。然后，我们在代谢基因快速可视化数据库(MERAV, http://merav.wi.mit.edu)中进行数据挖掘，探索33个基因在26个正常组织中的分布。

本文详细内容可在《Journal of Translational Medicine》找到，文章的DOI为10.1186/s12967-023-04786-0。您也可以点击原文阅读获取全文，我们期待您从这项研究中获得有益的信息。这项研究表明，患有胃食管反流病（GERD）的人患慢性阻塞性肺病、支气管炎、肺炎、肺癌和肺栓塞的风险更高。如果您对本研究的统计方法产生兴趣，我们推荐查看在线孟德尔随机化词典（https://mr-dictionary.mrcieu.ac.uk/），以帮助您更深入学习统计方法。