肠道菌群、免疫表型与失眠的因果关系：一项双样本孟德尔随机化研究

2026年6月24日，Jiang等在《Nature and Science of Sleep》发表题为《Gut Microbiota, Immune Phenotypes, and Insomnia: A Two-Sample Mendelian Randomization Study》的研究。该研究采用双样本双向孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）方法，分析肠道菌群、免疫表型与失眠风险之间的潜在因果关系，并探索免疫细胞在肠道菌群影响失眠过程中的中介作用。

微生物群-肠-脑轴为理解失眠的发生机制提供了新的研究框架，但特定免疫通路是否介导肠道菌群对失眠的影响，仍缺乏遗传学证据。

本研究利用大规模全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）汇总数据，将473种肠道微生物分类群和731种免疫细胞表型作为暴露因素，将临床诊断的失眠作为结局，开展双样本双向MR分析，并通过中介分析计算免疫细胞的间接效应。

结果显示，共有13种肠道微生物分类群与失眠风险存在提示性因果关联。其中，Blautia A sp900066355与较低失眠风险显著相关，且在错误发现率校正后仍具有统计学意义。值得注意的是，同属Blautia的其他菌种却表现出增加失眠风险的趋势，说明同一菌属内部不同菌种的作用方向可能不同。

研究还发现17种免疫细胞表型与失眠风险存在提示性关联，其中11种与失眠风险升高有关，6种具有保护作用。探索性中介分析提示，单核细胞型髓源性抑制细胞（monocytic myeloid-derived suppressor cells，M-MDSCs）可能在未培养细菌CAG-177影响失眠的过程中发挥中介作用，中介比例约为10.7%。

研究共筛选出5284个与肠道菌群显著相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），以及11198个与免疫细胞表型相关的SNP。所有工具变量（instrumental variable，IV）的F统计量均大于10，提示弱工具变量偏倚的可能性较低。

以逆方差加权法（inverse variance weighted，IVW）作为主要分析方法后，研究发现13种肠道微生物分类群与失眠风险存在提示性因果关联。其中，Blautia A sp900066355表现出较稳定的保护作用，其比值比（odds ratio，OR）为0.503，95%置信区间（confidence interval，CI）为0.368～0.688，P<0.001，并通过错误发现率校正。这意味着遗传预测的该菌种丰度升高与失眠风险降低相关。

Treponemataceae同样显示出保护作用，OR为0.813，95%CI为0.669～0.988，P=0.037。相反，部分菌群与失眠风险升高相关，如UBA7182 sp002491115的OR为1.730，UBA9475 sp002161675的OR为1.585。Tannerellaceae、Faecalicoccus pleomorphus、CAG-877、CAG-485、Lachnospira sp000437735、CAG-177和Prevotella bivia等也表现出增加失眠风险的趋势。

值得注意的是，Blautia A属内部出现了方向不同的关联。Blautia A sp900066355具有保护作用，而Blautia A sp002159835与失眠风险升高相关，OR为1.383。这提示肠道菌群对失眠的影响可能具有菌种特异性，不能仅依据菌属水平判断其作用。

在免疫细胞分析中，研究发现17种免疫表型与失眠风险存在提示性关联。11种表型与风险升高有关，其中CD62L阴性、HLA-DR高表达单核细胞绝对计数的风险效应最大，OR为1.153，95%CI为1.032～1.287，P=0.011。

此外，PD-L1在CD14阳性CD16阳性单核细胞上的表达、自然杀伤细胞侧向散射值、部分B细胞和T细胞表型也与失眠风险升高相关。另外6种免疫表型表现出保护作用。M-MDSCs绝对计数与失眠风险降低相关，OR为0.949，95%CI为0.914～0.985，P=0.006。浆细胞样树突状细胞的前向散射值也表现出保护作用，OR为0.943，95%CI为0.895～0.994，P=0.028。

中介分析共筛选出8条可能的“肠道菌群-免疫细胞-失眠”通路。结果提示，CAG-177可能通过降低M-MDSCs绝对计数，间接增加失眠风险。该间接效应的OR为1.013，P=0.050，中介比例为10.7%。

不过，该结果正好位于传统统计学显著性边界，且间接效应的置信区间包含无效值，因此只能作为初步线索，尚不能视为确定的中介机制。反向MR分析未发现遗传预测的失眠会显著影响CAG-177或M-MDSCs，支持研究所假设的因果方向。

本研究遵循STROBE-MR报告规范。MR分析需要满足3项基本假设：第一，遗传变异与暴露因素显著相关；第二，遗传变异与潜在混杂因素相互独立；第三，遗传变异只能通过暴露因素影响结局，而不能经其他途径直接影响结局。

所有GWAS数据均来自欧洲血统人群。肠道菌群数据来自一项宏基因组测序研究，包括5959名参与者，共提供473种微生物分类群的遗传关联数据，涵盖门、纲、目、科、属和种等不同层级。

免疫表型数据包括731种免疫细胞特征，来源于3434名欧洲人群参与者。失眠数据来自FinnGen第12版数据库，包括6776例失眠患者和490763名对照，共497539人。

失眠病例依据医生记录的《国际疾病分类》第10版编码确定，包括非器质性失眠和入睡及睡眠维持障碍。因此，本研究中的结局为临床诊断的失眠，而不是自我报告的失眠症状。

考虑到肠道菌群和免疫表型GWAS样本量有限，研究将IV筛选标准设定为P<5×10⁻⁶，并进行连锁不平衡筛选，要求r²<0.001、遗传距离为10000kb。回文SNP和等位基因频率不明确的变异被排除，仅保留F统计量大于10的SNP。

研究以IVW为主要MR分析方法，并采用MR-Egger回归、加权中位数法、简单众数法和加权众数法进行验证。IVW分析P<0.05且不同方法的效应方向一致时，视为名义上的显著关联。对于多重比较，采用Benjamini-Hochberg错误发现率校正。

敏感性分析包括Cochran Q异质性检验、MR-Egger截距检验、MR-PRESSO全局检验及逐一剔除分析。结果未发现明显异质性或水平多效性，排除任意单个SNP后，主要效应估计也未发生明显改变。

本研究提供了肠道菌群、免疫细胞表型与失眠风险之间的初步遗传学证据。13种肠道微生物分类群与失眠风险存在提示性关联，其中Blautia A sp900066355表现出较稳定的保护作用，并通过错误发现率校正。

研究同时发现17种免疫表型与失眠有关，提示免疫激活和免疫调节可能共同参与失眠的发生。探索性分析显示，CAG-177可能通过降低具有免疫抑制作用的M-MDSCs，间接增加失眠风险，中介比例约为10.7%。

不过，除Blautia A sp900066355外，其余结果多为名义上的统计学关联，中介效应也处于显著性边界。因此，这些结果主要用于提出研究假设，尚不足以直接用于临床治疗或干预。