免疫细胞与系统性红斑狼疮的双向因果网络：来自孟德尔随机化的证据

背景

炎症性肠病（IBD）是一类以慢性复发性肠道炎症为特征的免疫介导性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。近年来IBD的全球发病率持续上升，对医疗系统和患者生活质量造成显著负背景。

SLE是一种复杂的自身免疫性疾病。虽然免疫细胞被认为在其发生发展中发挥重要作用，但因果机制尚不明确。本研究利用孟德尔随机化（MR）方法，从遗传层面评估731种免疫细胞表型与SLE之间的潜在因果关系。

方法

研究基于全基因组关联研究（GWAS）数据，筛选与免疫表型显著相关的单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量。主要采用逆方差加权（IVW）方法进行因果推断，并结合多种方法和敏感性分析验证结果稳健性，同时开展反向MR分析。

结果

共发现24种免疫细胞表型与SLE存在显著因果关联，其中6种为风险相关，18种为保护相关，涉及HLA-DR、CD25、CD8、BAFF-R、CD24、CX3CR1等关键免疫分子。反向分析显示，仅IgD⁺CD24−%B细胞与SLE存在双向因果关系。

结论

多种免疫细胞表型可能通过调控免疫耐受和炎症反应参与SLE发病。部分分子仍缺乏机制研究，未来有望成为潜在干预靶点。

正向分析共筛选出18,195个SNP作为免疫细胞表型的有效工具变量（平均每种表型25个）。反向分析因采用严格阈值，仅筛选出5个SNP，统计效能相对有限。

共发现24种免疫细胞表型与SLE存在显著因果关系。其中，HLA-DR相关T细胞和树突状细胞表型表现为保护因素；部分髓系细胞表型及特定Treg相关表型则表现为风险因素。所有结果在敏感性分析中未发现明显异质性或多效性，结论较为稳健。

反向MR显示，IgD⁺ CD24⁻ %B细胞与SLE之间存在双向因果关系：该B细胞亚群增加可提高SLE风险，而遗传预测的SLE亦可促进该B细胞亚群比例升高，提示可能存在正反馈调控机制。

本研究采用双样本双向MR方法，以免疫细胞表型为暴露、SLE为结局进行正向分析，并进行反向分析。显著相关的SNP作为工具变量，需满足MR三大假设：与暴露显著相关、不受混杂影响、仅通过暴露影响结局。主要分析方法为IVW，并结合多种MR方法和敏感性分析提高结果稳健性。

免疫细胞GWAS数据来自IEU OpenGWAS数据库，涵盖731种免疫表型（3757名欧洲人群）。SLE数据同样来自IEU数据库，包括647例病例和48万余例对照，均为欧洲人群。

免疫表型的SNP筛选阈值设为P<1×10⁻⁵，SLE反向分析采用P<5×10⁻⁸。排除连锁不平衡SNP（r²<0.001），并计算F统计量（F>10）以避免弱工具变量偏倚。

采用IVW为主要方法，并结合加权中位数、MR-Egger等方法验证一致性。通过Cochran’s Q检验异质性、MR-Egger截距和MR-PRESSO评估水平多效性，并进行逐一剔除分析确保结果稳定。

本研究通过双向孟德尔随机化分析发现，24种免疫细胞表型与系统性红斑狼疮（SLE）存在显著因果关系，其中部分HLA-DR相关T细胞具有保护作用，而部分髓系细胞和Treg相关表型增加SLE风险。反向分析显示，IgD⁺ CD24⁻ B细胞与SLE之间存在双向因果关联，提示可能存在反馈调控机制。整体结果为免疫细胞在SLE发病中的因果作用提供了遗传学证据。