广义线性模型验证|韩国万人队列：新一代卵泡刺激素为何能同时提升获卵效率并降低并发症？

2025年12月，外国学者在《Clinical Pharmacology & Therapeutics》（二区，IF=5.5）发表标题为：“Real‐World Effectiveness and Safety of Recombinant Human Follicle‐Stimulating Hormone (rhFSH) in Infertile Women undergoing Assisted Reproductive Technology (ART): A Korean Nationwide Cohort Study”的研究论文。

摘要与主要结果

尽管重组人卵泡刺激素（rhFSH）在接受辅助生殖（ART）的不孕女性中广泛使用，但关于不同rhFSH类型有效性和安全性的真实世界比较数据仍然有限。利用HIRA医保数据库，我们纳入了10，684名20-39岁的不孕女性（2016-2021年），她们在首次体外受精-胚胎移植（IVF-ET）周期中仅使用了rhFSH。结局指标包括整个队列的有效性（获取≥11个卵母细胞、妊娠率、活产率）和安全性（异位妊娠、流产、早产、卵巢过度刺激综合征[OHSS]），并进一步分为卵泡刺激素组和其他rhFSH组。描述基线特征，并使用广义线性模型估计相对风险（RR）及其95%置信区间（CI），调整了年龄和不平衡变量。在10，684名接受rhFSH处方的患者中，7.1%年龄在20-29岁，41.6%在30-34岁，51.3%在35-39岁。57.7%的周期使用了卵胞浆内单精子注射（ICSI），76.8%使用了促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂方案。活产率为38.8%，OHSS发生率为5.9%。比较卵泡刺激素组（n=2，594）与其他rhFSH组（n=8，090）的基线特征发现，卵泡刺激素组的ICSI使用率（62.2% vs. 56.3%）和GnRH拮抗剂方案使用率（81.3% vs. 75.3%）更高。接受卵泡刺激素治疗的女性更有可能获得≥11个卵母细胞（校正RR，1.09；95% CI：1.02–1.16），且发生OHSS的可能性更低（校正RR，0.73；95% CI：0.60–0.90）。这些发现提供了支持rhFSH在新鲜IVF周期中有效性和安全性的真实世界证据，卵泡刺激素在卵母细胞获取和降低OHSS发生率方面可能具有优势。

筛选结果

本研究共纳入10，684名患者，其中卵泡刺激素组2，594名（24.3%），其他rhFSH组8，090名（75.7%）（图1）。

在总计10，684名患者中，大多数患者年龄在30-39岁（30-34岁：41.6%，35-39岁：51.3%）。接受ICSI（57.7%）的患者多于常规IVF（42.3%）。76.8%的患者在控制性卵巢刺激（COS）中使用GnRH拮抗剂方案，是GnRH激动剂方案（21.7%）使用率的三倍多。在合并症方面，超过10%的患者患有甲状腺疾病（15.5%）、自身免疫性疾病（12.5%）、生殖道息肉（13.0%）和子宫肌瘤（10.7%）（表1）。

卵泡刺激素组 vs. 其他rhFSH组

卵泡刺激素组接受ICSI的患者比例显著更高（62.2% vs. 56.3%）。卵泡刺激素组使用GnRH拮抗剂方案的比例也显著高于其他rhFSH组（81.3% vs. 75.3%）。除卵泡刺激素组的生殖道息肉发生率较低（11.8% vs. 13.3%）、盆腔炎性疾病发生率较高（9.2% vs. 5.8%）外，两组间其他合并症患病率无差异。在总体健康状况指标方面，除卵泡刺激素组在CED前1年内的住院率较高外（13.0% vs. 11.5%），其余指标无差异（表1）。

卵泡刺激素组获得≥11个卵母细胞的患者比例显著高于其他rhFSH组（47.3% vs. 43.1%；模型1校正RR = 1.09，95% CI：1.02–1.16）。然而，卵泡刺激素组的OHSS比例显著较低（模型1校正RR = 0.73，95% CI：0.60–0.90）。两组在临床妊娠率、持续妊娠率和活产率等妊娠结局方面无显著差异。此外，点估计值提示卵泡刺激素组的早产和需要穿刺术的严重OHSS发生率略低于其他rhFSH组，而异位妊娠的点估计值略高，但这些差异均无统计学意义（表3）。

临床结局

在10，684名患者中，44.1%的女性在rhFSH处方后获得了≥11个卵母细胞（表2）。共有5，049名患者（47.3%）实现了临床妊娠，4，231名患者（39.6%）确认了持续妊娠。此外，4，140名患者（38.8%）分娩并获得活产，其中单胎3，222例（30.2%），多胎918例（8.6%）。在所有参与者中，1，549例（14.5%）出现妊娠相关不良结局，包括73例（0.7%）异位妊娠、1，042例（9.8%）流产和434例（4.1%）早产。共有630名患者（5.9%）被诊断为OHSS，其中164名患者（1.5%）接受了穿刺术，136名患者（1.3%）因OHSS诊断住院。

亚组和敏感性分析

按年龄分层的临床结局亚组分析显示，20-29岁患者获得≥11个卵母细胞、临床妊娠、持续妊娠、活产、早产、OHSS及需要穿刺术的OHSS比例最高，其次是30-34岁和35-39岁患者（表4）。流产率在35-39岁年龄组最高（11.1%），其次是20-29岁年龄组（8.7%）。与GnRH激动剂方案相比，GnRH拮抗剂方案获得≥11个卵母细胞、临床妊娠、持续妊娠和活产的患者比例更高，而OHSS发生率更低。值得注意的是，接受GnRH拮抗剂方案联合rhFSH治疗的患者中，需要穿刺术的OHSS比例显著更低（表4）。与获得<11个卵母细胞的患者相比，获得≥11个卵母细胞的患者临床妊娠率、持续妊娠率和活产率显著更高，但OHSS和需要穿刺术的OHSS发生率也更高（表4）。

设计与统计学方法

P：韩国20-39岁首次接受新鲜IVF-ET、仅用单一rhFSH刺激卵巢的不孕女性。

I：使用卵泡刺激素进行控制性卵巢刺激。

C：使用其他rhFSH制剂进行控制性卵巢刺激。

O：获卵数（≥11个）、临床妊娠率、持续妊娠率、活产率；异位妊娠、流产、早产、卵巢过度刺激综合征发生率。

S：回顾性队列研究。

研究对象的基线特征在CED时进行评估。分类变量以频数和百分比表示，连续变量以均值（标准差[SD]）表示。使用广义线性模型（GLM）计算RR和95% CI，比较卵泡刺激素组与其他rhFSH组。

参考文献

Lee JY, Choi EY, Lee JR, Choi YS, Kim JH, Choo CW, Choe Y, Seo HJ, Lee H, Shin Y, Jeon Y, Shin JY, Kim H. Real-World Effectiveness and Safety of Recombinant Human Follicle-Stimulating Hormone (rhFSH) in Infertile Women undergoing Assisted Reproductive Technology (ART): A Korean Nationwide Cohort Study. Clin Pharmacol Ther. 2025 Dec 2.