“炎”值拉满的真凶？CXCL6揭示男性不育的隐藏机制

2025年2月25日，《Front Endocrinol (Lausanne)》刊登了一项中国学者的孟德尔随机化（MR）研究论文，探讨了循环炎症蛋白与不孕症的因果关系。该研究通过双样本、双向和中介方法，利用遗传变异作为工具变量，排除了传统观察性研究中的混杂偏倚，得出了一系列重要发现。

摘要

不孕症在全球影响约8–12%的夫妇，作为一种复杂的生殖障碍，其病因多样，并对情绪、躯体及社会福祉产生负面影响。炎症已被证实在多种疾病中发挥作用，包括男性和女性的不孕症。

本研究采用MR方法，结合双样本、双向及中介分析策略，探讨循环炎症相关蛋白与不孕症之间的关系。因果关系分析主要基于逆方差加权（IVW）和MR-Egger回归，并辅以富集分析、蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络构建以及药物特征分析。

研究发现，C-X-C基序趋化因子6（CXCL6）与男性不育之间存在显著的正相关关系，提示CXCL6可能成为潜在的治疗靶点或分子生物标志物。经FDR校正后，未观察到循环炎症蛋白与女性不孕之间的因果关联。在雄烯二醇单硫酸酯、花生四烯酰胆碱及血清磷酸盐与甘油比值等代谢物中观察到轻微的中介效应。细胞因子相关通路在男性和女性不孕中均具有显著意义。基因-药物互作分析提示吡格列酮在女性不孕治疗中的潜在应用价值，值得进一步研究。

本研究证实CXCL6与男性不育之间存在潜在因果关系，表明其可作为药物靶点或分子标志物。通过结合因果推断、分子通路与药物互作分析的综合策略，为不孕症的机制研究与治疗提供了新的方向。

结果

研究方法

本研究为基于STROBE指南的双样本、双向MR研究，探讨CIPs与不孕症的因果关联。分析流程涵盖MR、PheWAS、中介效应、功能富集、PPI网络与药物预测等步骤。

CIP的pQTL来自Zhao等人（91种蛋白，N=14,824），代谢物数据来自CLSA队列（1,400种代谢物，N=8,299）。男性与女性不育GWAS数据源自FinnGen（男性N=73,479；女性N=75,450）。

选取与CIP显著相关的独立SNP（p<1e-5，r²<0.001），F统计量≥10为强工具。采用IVW为主方法，辅以MR-Egger、加权中位数，检验多重效应、异质性与敏感性，FDR校正多重检验。

使用相同策略评估反向因果关系；中介MR分两步评估CIP→代谢物→不孕路径，计算间接效应与标准误。

从GeneATLAS与Phenoscanner平台分析CIP相关SNP的多表型关联，采用精确检验评估性状富集，发现潜在多重效应及药物靶点。

通过STRING构建PPI网络，Enrichr完成GO/KEGG通路与药物互作分析，识别关键功能机制与候选药物。

所有数据与代码均来自公开数据库和补充材料，详见GWAS平台（EBI、IEU、FinnGen）与GitHub仓库。

小结

这项研究首次确认循环炎症蛋白CXCL6与男性不育存在显著因果关系，提示其作为潜在治疗靶点或生物标志物的研究价值。尽管未在女性不孕中发现显著因果关联，但富集分析揭示了炎症通路在两性不孕中的关键作用。研究结合PheWAS、中介分析、PPI网络及药物预测，构建出从炎症蛋白到代谢物再到疾病表型的全链条框架，为不孕症机制研究和靶向干预提供了全新视角。