双向因果关系：衰弱与睡眠障碍的孟德尔随机化研究

为了确保暴露样本与结局样本的独立性，我们手动审查了每个GWAS的样本描述。除睡眠时长外，衰弱指标与其他睡眠障碍数据间无样本重叠。模拟研究表明，虽然样本重叠可能引入偏倚，但效应大小和方向无显著变化，估计偏倚小于5%。所有单核苷酸多态性（SNPs）的F统计量大于10，表明没有弱工具变量。

关于衰弱量表对睡眠障碍的因果效应，遗传易感性与FI显著相关，且与失眠风险增加相关（OR 1.21，P < 0.001）。MR-Egger分析未发现显著关联，Cochran’s Q检验显示SNPs异质性（Q = 28.364，P = 0.003），MR-PRESSO检测到水平多效性（P = 0.008）。FFS与失眠风险也显著相关（OR 1.28，P < 0.001），但MR-Egger未显著（P = 0.072）。FFS与短睡眠时长显著相关（OR 2.65，P < 0.001），且未检测到异质性。

反向分析显示，失眠、短睡眠时长与长睡眠时长显著与FI和FFS相关。失眠、短睡眠时长与FFS相关（β 0.14，P = 0.021；β 0.08，P < 0.001），但睡眠呼吸暂停与FFS无显著相关（P = 0.066）。Cochran’s Q检验检测到失眠与FFS的异质性（Q = 28.304，P = 0.013）。

关于睡眠障碍对衰弱量表的因果效应，失眠、短睡眠时长和长睡眠时长与FI显著相关，且敏感性分析中结果保持稳健。睡眠呼吸暂停与FI无显著相关。FFS的分析中，失眠、短睡眠时长和长睡眠时长显著与FFS相关，且失眠与FFS之间存在异质性和水平多效性。

本研究采用双向两样本MR分析，探讨衰弱指标与睡眠障碍的因果关系，遵循2013年《赫尔辛基宣言》并获得伦理委员会批准。研究数据来源于英国生物库和瑞典TwinGene队列的GWAS元分析，涉及欧洲血统的个体，包括FI和FFS的数据。失眠、睡眠呼吸暂停及睡眠时长的数据也来自大规模的GWAS汇总，涵盖了283,595至523,366名欧洲参与者。

为确保工具变量的有效性，本研究选择了显著关联的SNPs作为工具变量，并通过PhenoScanner数据库检查潜在的混杂因素，确保工具的独立性和强度。使用了F统计量检验工具的强度，排除弱工具变量，且采用了连锁不平衡（LD）参数和基因距离来避免LD的影响。

统计分析使用R软件，通过IVW、MR-Egger、加权中位数等方法进行，报告OR及其95% CI。异质性评估通过Cochran的Q检验，水平多效性通过MR-PRESSO进行识别，并通过散点图和逐一剔除分析确保稳健性。若发现外点SNP影响结果，将移除并重新分析。本研究未对多重检验进行调整，因为变量间非独立。

本研究为衰弱和睡眠障碍的因果关系提供了新的遗传证据。衰弱与睡眠障碍的双向关系表明，二者相互影响，可能共同作用于个体的健康。该发现为衰弱和睡眠障碍的预防与管理提供了新的思路，同时也为相关领域的临床干预策略提供了理论依据。