新发现！尿调节素与上尿路感染风险的关系，竟然如此密切！

在遗传预测的尿液尿调节素水平每增加一个标准差时，上尿路感染的比值比（OR）为0.80（95%可信区间 （CI）：0.67-0.95；p = 0.01）。对于血清尿调节素，每增加一个标准差的OR为0.95（95% CI：0.89-1.01，p = 0.12）。敏感性分析结果一致。分析仅限于主要为欧洲血统的参与者，这可能降低了我们研究结果的普适性。本研究发现，遗传预测的尿液尿调节素水平升高与降低上尿路感染的风险相关。血清尿调节素也呈现出类似的趋势。这些发现支持了尿调节素可能在上尿路感染中具有保护作用的假设。

在主要分析中，我们识别了17个单核苷酸多态性（SNPs）作为尿液尿调节素的遗传工具，解释了其方差的3.1%；而在子分析中，24个SNPs解释了血清尿调节素方差的24.3%。在使用更严格的阈值（p ≤ 5x10⁻⁸）的敏感性分析中，我们识别了两个尿液尿调节素的SNPs，解释了1.9%的方差。所有遗传工具的F统计量均大于10。

在IVW（逆方差加权法）分析中，遗传预测的尿液尿调节素每增加一个标准差， 上尿路感染的OR为0.80（95% CI：0.67-0.95，p = 0.01）。当使用更严格的统计p值阈值时，结果也得到了类似的观察。

血清尿调节素与上尿路感染风险之间存在负相关的趋势，其中遗传预测的血清尿调节素每增加一个标准差， 上尿路感染的OR为0.95（95% CI：0.89-1.01，p = 0.12）。

MR-Egger、加权中位数和基于模式的敏感性分析支持了IVW分析的结果（图1），而MR Egger截距检验未提示由于基因外效应（pleiotropy）造成的偏倚（p = 0.66）。在遗传变异之间未观察到异质性（Cochran's Q检验，p = 0.87）。在留一法分析中，即使排除了位于UMOD基因中的最强遗传工具，遗传预测的尿液尿调节素与上尿路感染之间的关联也没有发生实质性变化。

在双向MR分析中，遗传易感性与上尿路感染的风险之间没有关联，尿液尿调节素的OR为1.02（95% CI：0.94-1.10，p = 0.67）。

除了UMOD基因中的SNP，这一基因与不同的肾脏疾病相关外，作为遗传工具的其他SNP与可能会偏倚尿调节素与上尿路感染风险关联的性状无关。

最后，在性别分层分析中，我们得到了相似的结果：男性的OR为0.87（95% CI：0.58-1.30，p = 0.49），女性的OR为0.85（95% CI：0.66-1.09，p = 0.20）。

本研究按照《加强流行病学观察性研究报告指南（STROBE-MR）》进行报告。孟德尔随机化分析在主要为欧洲血统的个体中进行。尿液尿调节素、血清尿调节素和上尿路感染的遗传关联的汇总数据是公开可得的。我们使用这些研究中识别的SNPs来评估暴露（尿液和血清尿调节素）的遗传工具如何影响上尿路感染的风险。

在分析前，我们对暴露和结局文件进行了统一处理，以确保所有数据集评估的等位基因和SNP一致。然后，我们为每个SNP计算Wald比值，即SNP与上尿路感染的关联除以SNP与尿调节素的关联。所有SNP的Wald比值通过IVW汇总，若工具变量有效，则IVW提供无偏估计。

工具变量需满足以下条件才被认为有效：与研究中的风险因素相关，与结局无共同原因，并且仅通过风险因素影响结局。为检验MR分析的有效性，我们进行了一系列敏感性分析，包括加权中位数、加权模式、简单模式、MR Egger回归和MR Egger截距检验。这些分析根据不同假设评估基因外效应（即遗传变异通过暴露以外的独立途径与多种表型相关）。敏感性和IVW分析结果一致表明工具变量假设未被违反。

此外，我们还使用Cochran's Q统计检验评估Wald比值之间的异质性，并通过“留一法”检验整体结果是否受到单个SNP的驱动。

为了评估工具是否与可能引入偏倚的其他表型相关（例如基因外效应），我们使用了Open Targets Genetics平台。由于性别合并的MR分析可能掩盖性别之间在方向或幅度上的不同效应，并且我们知道男性和女性在上尿路感染风险的病因学上存在差异，我们还进行了性别分层分析。最后，为评估暴露与结局关联的逆因果可能性，我们进行了双向分析。

本研究通过MR方法探讨了尿液和血清尿调节素与上尿路感染之间的关系。研究结果显示，遗传预测的尿液尿调节素水平每增加一个标准差，相关的上尿路感染风险降低，表现为OR为0.80（95%CI：0.67-0.95，p = 0.01），支持尿调节素具有保护作用的假设。虽然血清尿调节素与上尿路感染风险呈现负相关趋势（OR=0.95，p = 0.12），但未达到统计学显著性。此外，敏感性分析未发现基因外效应的偏倚，且性别分层分析未见显著差异。综合考虑，研究提示尿调节素可能成为减少上尿路感染风险的潜在靶点，尤其在尿液尿调节素水平较高的个体中。